背景技术
2‑(2‑(2‑氨基乙氧基)乙氧基)乙酸,英文名:2‑(2‑(2‑Aminoethoxy)ethoxy) acetic acid,简称AEEA,CAS号:134978‑97‑5,它是制备索马鲁肽的重要起始物料,索玛鲁肽(semaglutide)是由丹麦诺和诺德公司(NovoNordisk)开发的新一代GLP‑1(胰高血糖素样肽‑1)类似物。
现有技术公开了部分关于AEEA的制备方法。文献ACS Medicinal Chemistry Letters ,9(10) ,1030‑1034;2018中公开了一种制备方法,如下图所示。该路线以二甘醇胺为起始物料,采用Boc基团保护氨基得到化合物III,在钠氢作用下与溴乙酸乙酯反应得到化合物IV,然后加入氢氧化钠回流得到化合物V,最后脱保护得到2‑(2‑(2‑氨基乙氧基)乙氧基)乙酸。
该路线中第二步反应在钠氢条件下,单保护的氨基可进一步被活化,进而与溴乙酸乙酯生成杂质,降低了收率且很难纯化;并且NaH属于危险化学试剂,对生产安全造成挑战,所用溴乙酸乙酯对眼睛有强烈的刺激性,不适合工业化生产。因此,在制备AEEA的方案中,化合物IV和化合物V的收率至关重要,影响到整条路线的收率。因此,亟需寻找一种制备工艺,能够获得高收率的2‑(2‑(2‑氨基乙氧基)乙氧基)乙酸。
合成方法
于装有机械搅拌、恒压滴液漏斗的2L三口瓶中依次加入二甘醇胺(100g,1.0eq)、 四氢呋喃(500mL,5.0v/w)并降温至0~5℃,滴加500mL四氢呋喃稀释的Boc2O(207.58g,1.0eq)溶液,升温至10~20℃反应10小时,IPC检测反应完毕;降温至0~5℃后分批加入叔丁醇钠(91.40g,1.0eq),加完后保温搅拌1h,然后滴加氯乙酸钠(143.46g,1.3eq),滴加完毕后升温至10~20℃反应5小时,IPC检测反应完毕;40~45℃减压浓缩,除去四氢呋喃;加入浓盐酸(475.56g,5.0eq),10~20℃搅拌3小时,IPC检测反应完毕,加入40%NaOH溶液调pH至6~7并用大量四氢呋喃萃取,旋干有机相,并用乙醇套蒸,除掉水分;加入300mL乙醇重结晶;过滤,35℃真空干燥滤饼得2‑(2‑(2‑氨基乙氧基)乙氧基)乙酸95.1g,总收率为61.3%。
参考文献
[1]尚科生物医药(上海)有限公司. 一种制备2-(2-(2-氨基乙氧基)乙氧基)乙酸的工艺:CN202210172019.9[P]. 2023-09-05.