简介
厄达替尼,又名N1-(3,5-二甲氧基苯基)-N2-异丙基-N1-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4- 基)-6-喹喔啉基]-1,2-乙二胺,化学式为C25H30N6O2,相对分子量为446.5g/mol,CAS登录号为1346242-81-6,熔点为142℃,常温常压下形态为黄色固体。它是一种口服的pan-FGFR的酪氨酸激酶抑制剂,由杨森制药公司(Janssen)开发,自2008年起由纽卡斯尔大学(Newcastle)、Astex制药公司和强生(Johnson&Johnson)公司联合研发。并且由美国FDA批准上市的第一个针对FGFR3/FGFR2基因变异型局部晚期或转移性膀胱癌的靶向治疗药物,厄达替尼的结构可以看成是以喹喔啉为母核,在其基础上对其进行改造得到的衍生物。如右侧是吡唑基,左侧通过N原子连接了3,5-二甲氧基苯基以及2-(N-异丙基)-氨基乙基。结构相对简单,但是意义重大。
合成方法
1、7-溴-2(1H)-喹喔啉酮(5)的制备
室温下,将喹喔啉-2-醇(12,50.0g,0.34mol)加入到醋酸(200mL)中,搅拌得到悬浮液,向其中滴加液溴(65.1g,0.41mol),大于30min加完,室温反应6h,将反应混合物倒入800g冷水中搅拌1h。抽滤取固体,分别用水(50mLx1)和甲醇(30mLx2)洗涤,80℃干燥 6h得到产物5(68.0g,88%)为黄色固体。
2、7-溴-2-氯喹喔啉(6)的制备
将化合物5(50g,0.22mol)与三氯氧磷(200mL)在100℃搅拌反应2h,将所得褐色悬浮液冷却至室温,缓慢加入到1L水中并搅拌1h。过滤取固体,分别用水(50mLx2)和甲醇(30mLx1)洗涤,80℃干燥6h后得到粗品6(55.0g)。将粗品6(55.0g)与120mL乙酸乙酯混合,搅拌并加热回流1h,冷却至15~20℃。过滤取固体,经乙酸乙酯(20mLx1)洗涤,55℃干燥6h得到淡黄色固体产物6(51.1g,95%)。
3、1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-1H-吡唑(7)的制备
向反应瓶中加入N-甲基-4-溴吡唑(13,20.0g,124.2mmol)、联硼酸频那醇酯(14,31.6g,124.2mmol)、醋酸钯(0.28g,1.24mmol)、2-双环己基膦-2ˊ,4,6-三异丙基联苯(1.18g,2.48mmol)、乙酸钾(18.3g,186.3mmol)和二氧六环(120mL)的混合物,氮气置换2次,于100℃加热搅拌10h后,将反应混合物冷却至室温,加硅藻土垫过滤。滤液加400mL水稀释,经二氯甲烷(400mLx2)萃取,用水(400mLx2)洗涤有机溶液。减压浓缩除去溶剂,得到黄色油状物化合物7(24.6g,95%),粗品直接用于下一步反应。
4、7-溴-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹喔啉(8)的制备
向反应瓶中加入化合物6(10.0g,41.1mmol)、化合物7(9.4g,45.2mmol)、碳酸钠(6.5g,61.6mmol)、三苯基膦(0.43g,1.64mmol)、醋酸钯(0.18g,0.82mmol)和二氧六环(70mL)的混合物,氮气置换2次,于100℃加热反应20h后,将反应混合物冷却至室温,垫硅藻土过滤。滤液用250mL水稀释,以乙酸乙酯(200mLx2)萃取,水(200mLx2)洗涤有机相,无水硫酸镁干燥。减压浓缩,得到黄色固体产物8。将粗制品8(19.5g)与40mL乙腈混合,加热回流并搅拌1h后,冷却至15~20℃。过滤出固体,用乙腈(5mLx2)洗涤,在55℃下干燥6h,得到淡黄色固体8(10.6g,89%),熔点145.4℃。
5、N-(3,5-二甲氧基苯基)-N-异丙基乙二胺(17)的制备
室温下向3,5-二甲氧基苯胺(2,15.0g,98mmol)的二氯甲烷(90mL)溶液中,分别加入化合物16(17.4g,117mmol)和三氟乙酸TFA(20.0g,175mmol)。搅拌1h后,再加入三乙基硅烷(23.0g,200 mmol),继续反应10b后,用100mL10% Na2CO3水溶液稀释反应溶液。以二氯甲烷(80mLx1)萃取,合并有机相,再用水(120mLx2)洗涤。减压浓缩除去溶剂,得到黄色液体17(22.0g,94%),粗品直接用于下一步反应。
6、厄达替尼(1)的制备
向反应瓶中加入化合物8(40.0g,168mmol),17(54.0g,184mmol),Pd(OAc)2(0.8g,3.6mmol),Xantphos(4.0g,7.2mmol),Cs2CO3(80.0g,252mmol)和300mL甲苯,氮气置换2次,加热至100℃,反应12 h。将反应液冷却至室温,加硅藻土过滤,滤液加300mL水和300mL乙酸乙酯稀释。用乙酸乙酯(200mLx1)萃取,合并有机相,用水(300mLx2)洗涤。在减压条件下除去溶剂,得到粗品的黄色固体1(53.4 g)。粗品1(53.0g)和异丙醇(160mL)搅拌并加热至75℃后,搅拌1h。将溶液冷却至15~20℃,抽滤得到固体,用异丙醇(20mLx2)洗涤,在55℃干燥6h,得到熔点为175.2℃黄色固体厄达替尼(44.6g,89%)。
参考文献
[1]林楠,师帆,茆勇军. 厄达替尼的新合成方法[J]. 山东化工,2023,52(6):13-15,18. DOI:10.3969/j.issn.1008-021X.2023.06.004.