简介
软海绵素(halichondrinB)是1986年由Hirata等从天然海绵Halichondria okadai中分离得到的天然化合物,该化合物在多种动物肿瘤模型中被证实具有潜在的抗癌活性,已证实其具有较高的抑制肿瘤细胞增殖活性,但天然来源的halichondrin B数量有限,无法满足用药需求。人工合成的甲磺酸艾日布林(eribulin mesylate)是halichondrinB经结构优化后的大环酮类似物(代号E7389,ER-08652等),体内外试验研究显示其具有亚纳摩尔水平的抗肿瘤活性。2010年11月本品被美国FDA批准用于临床治疗至少接受过2种化疗方案(含蒽环类和紫杉类化疗药物)的转移性乳腺癌(metastatic breast cancer,MBC)患者,其商品名为Halaven™,由Eisai公司开发上市[1]。
背景技术
迄今 ,已有大量专利和文献资料报道了甲磺酸艾日布林的制备 ,报道的合成路线通常涉及将(2R,3R,3aS,7R,8aS,9S,10aR,11S,12R,13aR,13bS,15S,18S,21S,24S,26R,28R,29aS)‑2‑[(2S)‑2 ,3‑二羟基丙基]‑3‑甲氧基‑26‑甲基‑20,27‑二亚甲基十六氢‑11,15:18,21:24,28‑三环氧‑7,9‑桥亚乙基‑12,15‑桥亚甲基‑9H,15H‑呋喃[3,2‑i]呋喃[2',3':5,6]吡喃[4,3‑b][1,4]二氧环二十五烷‑5(4H)‑酮在碱作用下和MsCl或者TsCl或者Ts2O反应,随后所得到的反应产物和氨水反应得到艾日布林游离碱,最后艾日布林游离碱和甲磺酸成盐,制备得到甲磺酸艾日布林。
该方法合成甲磺酸艾日布林的路线收率较低,主要是反应过程中游离的氨基亲核进攻底物的OMs或者OTs基团时,非常容易产生结构如下的Dimer杂质,专利USRE46965E对含有该Dimer杂质的甲磺酸艾日布林进行了专利保护[2]。
制备方法
1、将式II化合物(R=H) (61.9mg,0.42mmol)、KOH(25.2mg,0.45mmol),加入式I化合物(100.0mg,0.14mmol)的乙醇(10mL)溶液中,并于65℃搅拌8h。反应液自然降至室温,减压浓缩后,将残余物直接上样,经柱色谱纯化(50%乙酸乙酯‑正庚烷至100%乙酸乙酯),得到式III化合物(105mg,87%)。
2、将水合肼(80%溶液,14.0μL,0.23mmol),加入上述制备得到的式III化合物(100mg,0.12mmol)的乙醇(5mL)溶液中,并于70℃搅拌12小时。反应液自然降至室温,减压浓缩后,将残余物直接上样,经柱色谱纯化(50%乙酸乙酯‑正庚烷至30%乙酸乙酯‑甲醇),得到艾日布林(72mg,85%)。
3、将甲磺酸(7.9mg,0.082mmol)/氨水(25%溶液,506μL,0.33mmol)的混合溶液,加入艾日布林(60mg,0.082mmol)的乙腈(2mL)溶液中,室温搅拌30分钟,减压浓缩去除有机溶剂,所得残余物为甲磺酸艾日布林(67mg,99%),该产品经Q‑tof质谱检测不含有dimer杂质[2]。
参考文献
[1]杨青. 抗转移性乳腺癌新药甲磺酸艾日布林[J]. 中国新药杂志,2012,21(1):3-5,25.
[2]江苏慧聚药业有限公司. 甲磺酸艾日布林的合成:CN202210097729.X[P]. 2022-04-22.