(S)-4-乙基-4-羟基-7,8-二氢-1H-吡喃O[3,4-F]吲哚嗪-3,6,10(4H)-酮的应用及制备

背景及概述

(S)-4-乙基-4-羟基-7,8-二氢-1H-吡喃O[3,4-F]吲哚嗪-3,6,10(4H)-酮的分子式C13H13NO5，分子量263.25，熔点183-185℃，沸点666.6±55.0°C，密度 1.50±0.1g/cm3，储存条件2-8°C。是合成依喜替康及其衍生物的片段。

应用研究

(S)-4-乙基-4-羟基-7,8-二氢-1H-吡喃O[3,4-F]吲哚嗪-3,6,10(4H)-酮是合成依立替康和喜树碱类似物的关键中间体。

喜树碱是一种五环的生物碱，在20世纪60年代早期由Wall等人从喜树中提取出来的。该化合物作为一种抗癌化学物质，由于其在动物试验中表现出的对白血病及其它各种恶性肿瘤很强的抑制活性而很快引起人们的注意。在喜树碱全合成中，(S)-4-乙基-4-羟基-7，8-二氢-1H-吡喃O[3，4-F]吲哚嗪-3，6，10(4H)-酮的全合成是研究重点。

依喜替康（Exatecan，DX-8951f）是一种水溶性的非前药六环喜树碱衍生物，由日本第一制药株式会社的Ikuo Mitsui 合成。依喜替康在体内外均表现出较强的抗肿瘤活性，并对拓扑异构酶I 有显著抑制作用，其抑制作用强于伊立替康的活性代谢产物SN-38。此外，它能克服P-糖蛋白介导的多药耐药，并且由于它不是前药，因此减少了患者之间的副作用和疗效差异，最后它还比现有喜树碱类似物有更小的毒性。

制备

以丙酮与草酸二乙酯为起始底物，经一系列反应制备得到中间体A11。A11 首先被硼氢化钠还原，又在盐酸条件下发生分子内亲核取代，关环生成中间体A12；然后A12 被氧气氧化，生成外消旋的α-羟基内酯A13；中间体A13 的内酯部分与(S)-1-苯乙胺在高温条件下发生亲核取代生成了一对非对映异构体(S,S)-amide（A14）和(R,S)-amide（A15）；产率较高的A14 的羰基α 位构型与目标产物相同，在乙酸加热条件下A14 的酰胺部分分子内醇解再次关环生成A16，A16 的缩酮部分在甲酸加热条件下水解恢复羰基，即可得到最终产物(S)-4-乙基-4-羟基-7,8-二氢-1H-吡喃O[3,4-F]吲哚嗪-3,6,10(4H)-酮。

图1 (S)-4-乙基-4-羟基-7,8-二氢-1H-吡喃O[3,4-F]吲哚嗪-3,6,10(4H)-酮合成路线

参考文献

[1] WO 91/05556. 1991.05.02: 20-42