(8S,9R)-5-氟-8-(4-氟苯基)-2,7,8,9-四氢-9-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)-3H-吡啶并[4,3,2-DE]酞嗪-3-酮，常用名为他拉唑帕利，常温常压下为白色至类白色固体粉末，它是一种新型的PARP抑制剂，PARP是指poly (ADP- ribose) polymerase，是定位在细胞核内和应激条件下 DNA修复密切相关的一种酶，在细胞凋亡的研究中可作凋亡的标志。(8S,9R)-5-氟-8-(4-氟苯基)-2,7,8,9-四氢-9-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)-3H-吡啶并[4,3,2-DE]酞嗪-3-酮在生物化学领域中有特殊的选择性和药效活性，在生物化学基础研究领域中有一定的应用。
![(8S,9R)-5-氟-8-(4-氟苯基)-2,7,8,9-四氢-9-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)-3H-吡啶并[4,3,2-DE]酞嗪-3-酮的球棍模型](/NewsImg/2024-05-23/6385201934253169929751525.jpg "(8S,9R)-5-氟-8-(4-氟苯基)-2,7,8,9-四氢-9-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)-3H-吡啶并[4,3,2-DE]酞嗪-3-酮的球棍模型")
图1 (8S,9R)-5-氟-8-(4-氟苯基)-2,7,8,9-四氢-9-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)-3H-吡啶并[4,3,2-DE]酞嗪-3-酮的球棍模型
化学性质
(8S,9R)-5-氟-8-(4-氟苯基)-2,7,8,9-四氢-9-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)-3H-吡啶并[4,3,2-DE]酞嗪-3-酮的化学结构中含有多个氮杂环，表现出一定的碱性并且对常见的氧化剂都较为敏感。
生物活性
(8S,9R)-5-氟-8-(4-氟苯基)-2,7,8,9-四氢-9-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)-3H-吡啶并[4,3,2-DE]酞嗪-3-酮是一种高效的，具有口服活性的 PARP 1/2 抑制剂，该物质抑制 PARP1 和 PARP2 酶活性的 Ki 值分别为 1.2 nM 和 0.87 nM。 作为一种新型的高效 PARP1/2 抑制剂，该物质具有良好的代谢稳定性、口服生物利用度和药代动力学特性。此外，(8S,9R)-5-氟-8-(4-氟苯基)-2,7,8,9-四氢-9-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)-3H-吡啶并[4,3,2-DE]酞嗪-3-酮还具有一定的抗肿瘤活性。
临床研究
(8S,9R)-5-氟-8-(4-氟苯基)-2,7,8,9-四氢-9-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)-3H-吡啶并[4,3,2-DE]酞嗪-3-酮的效力和选择性由生化测定法确定，它在体外和异种移植癌症模型中评估了作为单一药物或与其他抗肿瘤药物联合使用的抗癌活性。结果表明该物质是一种有效的 PARP1/2 抑制剂（PARP1 IC50 = 0.57 nmol/L），但它不会抑制我们测试过的其他酶。(8S,9R)-5-氟-8-(4-氟苯基)-2,7,8,9-四氢-9-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)-3H-吡啶并[4,3,2-DE]酞嗪-3-酮表现出选择性抗肿瘤细胞毒性，并在比早期 PARP1/2 抑制剂（如 olaparib、rucaparib 和 veliparib）低得多的浓度下引发 DNA 修复生物标志物。体外，该物质可以选择性地靶向具有 BRCA1、BRCA2 或 PTEN 基因缺陷的肿瘤细胞，其效力比现有的 PARP1/2 抑制剂高 20 至 200 倍以上。(8S,9R)-5-氟-8-(4-氟苯基)-2,7,8,9-四氢-9-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)-3H-吡啶并[4,3,2-DE]酞嗪-3-酮易于口服生物利用度，当以羧甲基纤维素给药时，大鼠的绝对口服生物利用度超过40%。[1]
参考文献
[1] Yuqiao Shen, Clin Cancer Res (2013) 19 (18): 5003–5015.