N-甲基-N-((3R,4R)-4-甲基哌啶-3-基)-7H-吡咯并[2,3-D]嘧啶-4-胺的性质与医药应用

N-甲基-N-((3R,4R)-4-甲基哌啶-3-基)-7H-吡咯并[2,3-D]嘧啶-4-胺，常温常压下为白色至类白色固体，具有显著的碱性，难溶于水但是可溶于酸性水溶液和强极性有机溶剂。N-甲基-N-((3R,4R)-4-甲基哌啶-3-基)-7H-吡咯并[2,3-D]嘧啶-4-胺是一种嘧啶类化合物，可用作有机合成中间体和医药化学基础试剂，在医药领域主要用于生物活性分子托法替尼的制备。

化学性质

N-甲基-N-((3R,4R)-4-甲基哌啶-3-基)-7H-吡咯并[2,3-D]嘧啶-4-胺结构中含有多个氮原子，表现出显著的碱性，它可与多种酸性物质结合成盐。该物质结构中的氮原子上含有孤对电子，具有较好的亲核性，它可与常见的亲电试剂例如碘甲烷，烷基卤化合物等进行亲核取代反应，可用于N-烷基化衍生物的制备。此外，该物质结构中的氨基单元还可在缩合剂的作用下和羧酸类物质发生缩合反应得到相应的酰胺类衍生物。

图1 N-甲基-N-((3R,4R)-4-甲基哌啶-3-基)-7H-吡咯并[2,3-D]嘧啶-4-胺的酰胺化反应

在一个干燥的反应烧瓶中将N-甲基-N-((3R,4R)-4-甲基哌啶-3-基)-7H-吡咯并[2,3-D]嘧啶-4-胺(2.04 mmol)和191 mg氰乙酸(2.24 mmol)溶解于10 mL干燥DMF中，然后再氩气气氛下往上述反应混合物中加入N,N-二异丙基乙胺946 μL (5.30 mmol)。将(2.24 mmol) 2-(1h -苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基四氟硼酸铵(TBTU)加入到上述溶液中。室温搅拌2小时后，加入0.2等量的甲胺(2m in THF)使反应淬灭。在反应混合物中加入水(25ml)和盐水(25ml)，然后用乙酸乙酯(5 × 100 mL)提取水层。在硫酸钠上干燥合并的有机层，过滤除去干燥剂并将所得的滤液在真空下进行浓缩处理即可得到目标产物分子。[1]

医药应用

N-甲基-N-((3R,4R)-4-甲基哌啶-3-基)-7H-吡咯并[2,3-D]嘧啶-4-胺主要用作有机合成中间体和医药基础原料，它在医药领域主要用于生物活性分子托法替尼的制备。托法替尼（tofacitinib）是辉瑞公司开发的一种JAK抑制剂，可有效抑制JAK1和JAK3的活性，阻断多种炎性细胞因子的信号转导。既有研究表明托法替尼对类风湿关节炎、溃疡性结肠炎、银屑病等多种炎症相关疾病有良好的治疗效应。

参考文献

[1] Gehringer, Matthias; et al ChemMedChem,2014,9,2516-2527.