5-氯吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯的制备及应用

背景及概述

吡唑并[1,5-a]嘧啶杂环化合物长期以来一直备受关注，其在医药、农药以及新材料等方面的应用十分广泛，是一类重要的有机化合物。5-氯吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯是一种新型的含氯杂环化合物，结构中存在吡唑并[1,5-a]嘧啶环，研究表明吡唑并[1,5-a]嘧啶环衍生物具有很高的抗肿瘤活性，5-位上的氯原子具有很高的反应活性，可以根据药物分子设计的需求进行活性基团修饰，3- 位的酯同样具有可修饰性，可以水解成酸，连接其他活性基团，也可以进行还原等。此外，吡唑并[1,5-a]嘧啶环具有很高的平面性，氮原子可与金属原子进行配位，在光电材料的合成方面具有广阔的前景。

制备

本发明公开了一种吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸酯类化合物及其合成方法，以2-氰基-3-乙氧基丙烯酸乙酯类化合物为起始原料，与水合肼反应得到中间体3-氨基-4-吡唑甲酸乙酯类化合物；中间体3-氨基-4-吡唑甲酸乙酯类化合物与3-乙氧基丙烯酸乙酯反应，得到中间体5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯化合物在三氯氧磷作用下，生成5-氯吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯类化合物。本发明5-氯吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯类化合物的合成路线，每步反应条件都相对温和，使用的原料便宜易得，产率较高，为其工业化生产和应用奠定了基础。[1]5-氯吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯合成反应式如下图所示：

图1 5-氯吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯的合成反应式

实验操作：

在装有磁力搅拌、温度计、回流冷凝管的1L四口烧瓶中，加入5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯和甲苯，室温下加入三氯氧磷，然后滴加三乙胺，通氮气保护，加热至60°C，反应8h，将反应液冷却到室温，倒入冰水中淬灭反应，加入饱和碳酸钠水溶液中和至pH=8-9，乙酸乙酯萃取，旋蒸除去溶剂，柱层析得到5-氯吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯。

参考文献

[1]ARRAY BIOPHARMA INC.; ALLEN， Shelley; ANDREWS， Steven S.; CONDROSKI， Kevin Ronald; HAAS， Julia; HUANG， Lily; JIANG， Yutong; KERCHER， Timothy; SEO， Jeongbeob.Patent: WO2011/6074 A1， 2011 ;