背景技术
由于齐多夫定和司他夫定的市场前景都非常宽广，且在其研制过程中，一种名为β-胸苷的医药中间体必不可少，然而这种中间体并没有天然存在，故对其的开发研究变得尤为重要。以2-脱氧-N-苯基戊糖胺和苯甲醛为起始原料制备β-胸苷是工业上最经济的工艺路线，作为该工艺路线中的关键中间体1-氯-2-脱氧-3,5-二-O-对氯苯甲酰基-D-核糖，它的制备过程关键步骤存在反应转化率不高、反应时间长、反应条件苛刻、剧毒品使用量大、三废产生量大等方面的问题，导致经济性存在一定的问题，在重视循环经济和环保的外部大环境下，1-氯-2-脱氧-3,5-二-O-对氯苯甲酰基-D-核糖的工艺面临被淘汰的风险。以环保和安全为切入点，通过创新不断对工艺过程进行优化和改进，能延续产品的生命力，满足相关药品的消费需求。
制备方法
步骤一：采用一步法制备甲基胸腺糖苷，采用的主原料是2-脱氧-N-苯基戊糖胺为原料，以甲醇为反应溶剂，以浓硫酸作反应的催化剂和副产物束缚剂，优化的反应条件为：2-脱氧-N-苯基戊糖胺投料0.1914mol，甲醇400mL，浓硫酸11.25g，浓硫酸滴加温度-2℃，反应温度为 5℃左右，反应结束后立即用吡啶调反应液pH到碱性，优化后对主原料的收率达到96.0%。
步骤二：以甲基胸腺糖苷为原料，采用真空夹带回收氯化氢替代三乙胺法制备目标产物；以二氯甲烷为反应溶剂，对关键反应条件反应温度、反应体系pH值和套用溶剂中氯化氢去除率进行了优化，得出较优的反应条件：以2-脱氧-N-苯基戊糖胺40.0g(0.1914mol)制得的甲基胸腺糖苷二氯甲烷溶液为原料，滴加78mL对氯苯甲酰氯，按确定的夹带方案回收二氯甲烷和氯化氢，控制反应体系的pH在4.5 左右，回收出的二氯甲烷和氯化氢的混合物用离子交换树脂进行处理后氯化氢去除率为90%的情况下套用，在 30℃左右进行反应，反应收率92.0%。
步骤三：以采用乙酰氯与水反应在体系中直接制备氯化氢替代氯磺酸外部制备法制备目标产物；以二氯甲烷和石油醚混合溶剂为反应溶剂，对关键反应条件反应温度、反应体系水分和反应敞口还是密闭进行了优化，得出较优的反应条件：取上步制备的部分二氯甲烷产品液（外标含主原料67.5g（0.1588 mol）投料，加入26mL冰乙酸，加入26mL乙酰氯和3.0g浓盐酸作为制备氯化氢的原料，反应在5℃左右密闭进行，在体系水分小于0.3%的情况下，得到1-氯-2-脱氧-3,5-二-O-对氯苯甲酰基-D-核糖的产品数量为65.42g(0.1525mol)，收率为96%。
参考文献
[1]王刚. 1-氯-2-脱氧-3,5-双（-O-对氯苯甲酰）-D-呋喃核糖合成工艺的改进研究[D]. 山东:中国石油大学(华东),2016.