介绍
氟比洛芬(flurbiprofen)化学名为2‑(2‑氟‑[1,1'‑联苯]‑4‑基)丙酸，是英国布兹公司开发的一种非甾体抗炎镇痛药。1976年在英国上市，已在全球多个国家销售，目前市场上销售及临床应用的是其消旋体。Brune等发现氟比洛芬的抗炎活性主要为(S)‑对映体[(S)‑(+)‑flurbiprofen]即(S)-氟比洛芬，而(R)‑对映体则缺乏显著的环氧化酶抑制活性，且氟比洛芬的胃肠不良反应由于(R)‑对映体的存在而增加。因此，与消旋体相比，(S)‑对映体用消旋体的半量就可以达到相同的治疗效果，而且可以降低由于消旋体中(R)‑对映体带来的不良反应。2016年，(S)‑氟比洛芬的透明贴剂在日本上市，用于治疗骨关节炎。
图一 (S)-氟比洛芬
合成
(S)-氟比洛芬的合成步骤分为五步[1]，具体步骤如下：
500ml三颈瓶中加入1‑(2‑氟‑[1,1'‑联苯]‑4‑基)丙‑1‑酮(26.19g，0.12mol)、150ml甲苯和L‑酒石酸二甲酯(40g，0.21mol)，升温至60℃后，加入甲磺酸(0.4g，4.14mmol)。升温至100℃，反应4h后冷却至室温，加入100ml10％饱和碳酸钠淬灭。分液后水层加入甲苯萃取，合并有机相，55℃下减压蒸干，得黄色油状物40.12g，粗品收率90.02％。
图二 步骤一
500ml三颈瓶中加入1‑(2‑氟‑[1,1'‑联苯]‑4‑基)丙‑1‑酮(26.19g，0.12mol)、150ml甲苯和L‑酒石酸(90g，0.6mol)，升温至80℃后，加入对甲苯磺酸(0.21g，1.2mmol)。升温至130℃，反应1h后冷却至室温，加入150ml10％饱和碳酸钠淬灭。分液后水层加入甲苯萃取，合并有机相，60℃下减压蒸干，得黄色油状物41.22g，粗品收率92.48％。
图三 步骤二
150ml三颈瓶中加入实施例2制得的(4R,5R)‑2‑乙基‑2‑(2‑氟‑[1,1'‑联苯]‑4‑基)‑1,3‑二氧戊环‑4,5‑二羧酸(8.76g，0.023mol)、90ml二氯甲烷，氮气保护，然后缓慢滴加溴(4.15g溶解于1.4ml的DCM中)，滴加完毕后，室温搅拌5h后，加入30ml饱和硫代硫酸钠淬灭该反应。分液后水层加入甲苯萃取，合并有机相，55℃下减压蒸干，经柱层析后(PE:EA＝10:1)得纯品8.01g，收率74.72％，HPLC纯度96.39％。
图四 步骤三
100ml三颈瓶中加入实施例5制得的二甲基(4R,5R)‑2‑((S)‑1‑溴乙基)‑2‑(2‑氟‑[1,1'‑联苯]‑4‑基)‑1,3‑二氧戊环‑4,5‑二羧酸(8.37g，0.018mol)、32mL 1,2‑二氯乙烷和水(0.5g，0.027mol)，然后缓慢滴加四氟硼酸银(4.9g溶于35ml的1,2‑二氯乙烷中)，滴加完毕后，室温搅拌21h后，加入60ml水淬灭该反应。分液后水层加入1,2‑二氯乙烷萃取，合并有机相后用无水硫酸钠干燥，35℃下减压蒸干，经柱层析后(PE:EA＝2:1)得纯品3.9g，收率53.65％，HPLC纯度91.07％
图五 步骤四
25ml反应瓶中加入实施例9制得的(2S,3S)‑2‑(((S)‑2‑(2‑氟‑[1,1'‑联苯]‑4‑基)丙醇基)氧基)‑3‑羟基琥珀酸(0.28g，0.7mmol)、一水氢氧化锂(0.032g,0.77mmol)、THF(4ml)和水(4ml)，室温搅拌1h后，加入稀盐酸调节pH到1～2，取DCM层，加入无水硫酸钠干燥，25℃下减压蒸干得0.2g粗品，无水乙醇重结晶后得0.15g纯品，收率86％，HPLC纯度100％(Hypersil ODS‑2色谱柱，0.5％磷酸盐缓冲液‑乙腈(60:40,三乙胺调pH为7.0)为流动相,流速为1.0mL/min,检测波长为247nm)，光学纯度99.8％(色谱柱DAICEL AD‑H 4.6mm×250mm,5μm(L/N:ADH0CE‑QH049)AD‑H‑3#，柱温：30度，流动相：正己烷：IPA：TFA＝90:10:0.1％，检测波长：247nm)。熔点：116‑117℃。
图六 步骤五
下游产品
氟比洛芬脂是(S)-氟比洛芬的一种下游产品，它可以可降低术后血浆S100β和tau蛋白浓度,对老年患者术后早期认知功能障碍有一定的改善作用[2]。
参考文献
[1]李建其,刘育,李国靖,等. (S)-氟比洛芬的制备方法及其中间体[P]. 上海市：CN202011523436.0,2022-06-21.
[1]李雪兰,陈少妤,曾敬全,等.帕瑞昔布钠和氟比洛芬脂对老年患者术后早期认知功能障碍的影响[J].中国医学创新,2019,16(31):14-19.