拉罗替尼(Larotrectinib)是由Array BioPharma公司研发、由拜耳公司与LoxoOncology公司共同临床开发的一种选择性原肌球蛋白受体激酶(TRK)抑制剂，是一种广谱抗癌药。目前，Larotrectinib的制备通常是先合成其关键手性中间体(R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷，再利用 (R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷继续合成，最终制得Larotrectinib。
合成方法
目前，合成中间体(R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷主要有化学合成法和生物合成法两类：
化学合成法主要是通过有机合成手段合成(R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷。WO2010048314A1报道在低温条件下用醋酸钯和手性诱导剂(-)-sparteine诱导合成(R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷，但是该方法使用贵金属作为催化剂，成本较高，且存在污染环境等问题，因此不适用于大规模工业化生产。
CN107286070A采用手性试剂(S)-叔丁基亚磺酰胺及其类似物和格式试剂合成(R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷，格式试剂反应属于剧烈反应，对温度、加料速度以及物料和设备的干燥性均有严格要求，若未能有效控制上述参数，则可能造成反应失控，引起火灾爆炸事故，因此亦不适用于大规模工业化生产。
生物合成法主要利用生物酶催化反应合成(R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷。CN108484361A利用羰基还原酶或醇脱氢酶先合成(S)-4-氯-1-(2,5)-二氟苯基丁-1-醇，再构型翻转合成(R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷。
参考文献
CN114075557A