3-(氨甲酰甲基)-5-甲基己酸的制备与应用

简述

3-(氨甲酰甲基)-5-甲基己酸，英文名称3-Carbamoymethyl-5-methylhexanoic acid，分子式C₉H₁₇NO₃，分子量187.24，常温常压下可以稳定存在，性状为白色结晶性粉末。关于3-(氨甲酰甲基)-5-甲基己酸，部分物理数据如下：密度1.08g/cm³；熔点106-108℃；沸点401.9℃ at 760 mmHg；闪点196.9℃；折射率1.475；蒸气压1.39E-07mmHg at 25℃。

以消旋的3-(氨甲酰甲基)-5-甲基己酸为原料，通过加入拆分剂氨基醇衍生物与之成为非对映异构体的盐，通过重结晶得到光学纯的非对映异构体盐，由此可得到光学纯的R-(-)-3-(氨甲酰甲基)-5-甲基己酸，对映选择性大于99%ee，收率可以稳定在37%左右(以消旋体100%计)[1]。

制备方法

文献报道了一种生物酶法制备普瑞巴林手性中间体3-(氨甲酰甲基)-5-甲基己酸的方法，具体方法是：首先，以化合物(Ⅰ)3-异丁基戊二酸为原料与含氮试剂反应生成式化合物(Ⅱ)3-异丁基戊二酰亚胺。然后，化合物(Ⅱ)在生物酶的作用下立体选择性开环，生成目标化合物(Ⅲ)3-(氨甲酰甲基)-5-甲基己酸[2]。

应用

3-(氨甲酰甲基)-5-甲基己酸主要用于治疗外周神经痛以及辅助性治疗局限性部分癫痫发作的普瑞巴林中间体。普瑞巴林，即(S)-(+)-3-氨甲基-5-甲基己酸，是γ-氨基丁酸受体拮抗剂，又是可用于同时治疗两种神经痛的药物。

关于该药物的合成，3-(氨甲酰甲基)-5-甲基己酸用(R)-(+)-α-苯乙胺拆分，获得(R)-(-)-3-氨甲酰甲基-5-甲基-己酸，拆分收率为36.4%。(R)-(-)-3-氨甲酰甲基-5-甲基-己酸用次溴酸钠作Hofmann降解得(S)-(+)-3-氨甲基-5-甲基己酸，以异戊醛计，总收率14.8%。提出了一条高效率消旋(S)-(+)-3-氨甲酰甲基-5-甲基-己酸的方法。与文献报道的方法相比，该方法具有耗时短(约20小时)且收率高(76.4%)的优点。在此基础上，经过物料衡算和设备选型，可以建立一条年产10吨的中试生产线[3]。

参考文献

[1]邓金根,黄晴菲,马海锋,等.一种光学纯的3-(氨甲酰甲基)-5-甲基己酸的制备方法:CN201010600848.X[P].CN102126979A.

[2]杨昌明,郭攀,王毅峰,等.一种制备普瑞巴林中间体(R)-3-(氨甲酰甲基)-5-甲基己酸的方法.CN201880093394.6.

[3]巫婷.抗癫痫药物普瑞巴林的合成研究[J].华东理工大学, 2009.