4-(1-溴代乙基)-5-氟-6-氯嘧啶的合成

2024/8/2 9:38:15 作者:谷雨
伏立康唑是氟康唑衍生物,是一种新的广谱三唑类抗真菌药,其通过抑制真菌中由细胞色素P450介导的14α-甾醇去甲基化,从而抑制麦角甾醇的生物合成。该药是美国辉瑞公司研发,并于2002年在美国首先上市。临床上主要用于治疗急性或慢性深部真菌感染,如曲霉、隐球菌及念珠菌等引起的全身深部真菌感染性疾病的治疗。伏立康唑可以用于人类和动物的治疗,其能有效地治疗多种细菌引起的感染,也可以用于材料的防腐。4-(1-溴代乙基)-5-氟-6-氯嘧啶是合成伏立康唑化合物的重要中间体。

合成方法

一种4-(1-溴代乙基)-5-氟-6-氯嘧啶的合成方法,其特征在于包括以下步骤:

(a)将三乙胺、2-氟乙酸乙酯、丙酰氯和碱按质量比1:10~20:15~35:5~20在溶剂中进行反应,所述溶剂与三乙胺的体积质量比为90~200ml/g,反应温度为15~30℃,反应时间为10~16h,反应结束后回收溶剂并萃取、干燥、精馏得到2-氟代丙酰乙酸乙酯;

(b)将步骤(a)制得的2-氟代丙酰乙酸乙酯与醋酸甲脒和碱按质量比1:0.5~1:0.4~0.8在溶剂中进行环合反应,所述溶剂与醋酸甲脒的体积质量比为5~8.5ml/g,反应温度为15~30℃,反应时间为10~20h,反应结束后冷却、调节pH值为5~7后,加热过滤,蒸馏得到环合产物;

(c)将步骤(b)得到的环合产物与氯代试剂进行氯代反应,所述氯代试剂与步骤(a)中加入的2-氟乙酸乙酯的质量比为1:2.5~4.5,反应温度为60~90℃,反应时间为1~3h,反应结束后,精馏得到氯代产物;

(d)将步骤(c)得到的氯代产物与溴代试剂和引发剂按质量比1:1.1~1.6:0.03~0.07,在溶剂中进行反应,所述溶剂与氯代产物的体积质量比为5~20ml/g,反应温度为50~70℃,反应时间为10~15h,反应结束后分液、萃取得到有机层,将有机层洗涤、干燥、蒸馏得到产品4-(1-溴代乙基)-5-氟-6-氯嘧啶。

本发明具有工艺简单、原料易得、收率高、安全环保、易于工业化的优点。

参考文献

CN103896855A

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