乙氧基亚甲基丙二酸二乙酯又称EMME，含有多个活性基团，是医药化工的重要中间体，用于合成癸氧喹啉、喹诺酮类抗菌药物、抗肿瘤药tivozanib等，应用非常广泛，是制备杂环化合物的重要中间体。
合成方法
一种新的适合于工业化生产应用的乙氧基亚甲基丙二酸二乙酯的合成方法。本发明原料成本低，反应条件相对温和，原子经济性好，操作简单，收率高，是一种适合于工业化生产、应用的方法。
本发明所述的方法是以丙二酸二乙酯为原料，甲酸乙酯或一氧化碳为辅料，在醇类碱金属盐和催化剂的作用下，得到中间化合物Ⅰ，然后Ⅰ再在酸催化作用下与乙醇反应得到目标化合物Ⅱ，即乙氧基亚甲基丙二酸二乙酯。
该方法的合成路线如下：
其中M为碱金属离子优选为Na和K。
本发明所述催化剂选自哌啶、季铵盐、冠醚中的任意一种，进一步优选，所述催化剂为二苯并-24-冠醚-8，所述的二苯并-24-冠醚-8用量优选为丙二酸二乙酯质量的0.1-1％。进一步优选为0.1-0.4％。
优选的，所述的醇类碱金属盐优选为乙醇钠和乙醇钾，所述丙二酸二乙酯和醇类碱金属盐的投料摩尔比优选为0.8-1.2：1。
本发明所述的投料方式有两种，一种是在压力釜中先加入溶剂、醇类碱金属盐、丙二酸二乙酯、催化剂，再通入一氧化碳气体或加入甲酸乙酯加热反应。在另一个优选方案中，所述的投料方法为先在压力釜中加入醇类碱金属盐和溶剂，通入一氧化碳或加入甲酸乙酯并加热，再缓慢引入丙二酸二乙酯至反应结束。
优选的，所述的溶剂为乙醇、甲苯、二甲苯中的任意一种或者两种或两种以上可相溶的混合溶液。其中特别优选的，溶剂为乙醇，所述的丙二酸二乙酯和反应溶剂的质量比为1：1.5-4。
优选的，所述的反应温度为80-120℃。
优选的，一氧化碳为反应原料时，所述的反应压力为2-4MPa。
优选的，所述的酸为氯化氢、硫酸、固体酸，或者为其中两种的混合物，优选为氯化氢。
优选的，所述酸和醇类碱金属盐的投料摩尔比为1-5：1，优选为1-2.5：1。
进一步优选的技术方案中还包括产品精制的步骤：即-0.1MPa、130～140℃条件下减压蒸馏精制乙氧基亚甲基丙二酸二乙酯产品。
参考文献
CN112898152B