5-氨基-2,4-二氟苯酚的制备与应用

基本信息

5-氨基-2,4-二氟苯酚，英文名：5-amino-2,4-difluorophenol，CAS号：113512-71-3，分子量：145.10700，密度：N/A，沸点：246.5°C at 760 mmHg，分子式：C6H5F2NO，熔点：189-190°C，棕色固体粉末，室温，避光，保存于惰性气体中。

制备方法

1、水解方法：将浓氨水(20ml)加至2,4-二氟-5-甲氧基羰基氧基苯胺(2.0g,9.85mmol)的乙醇(100ml)溶液中，环境温度下搅拌3小时。反应混合物为用水稀释，大部分有机挥发物通过蒸发除去。水相调节pH至7，用乙酸乙酯提取。提取液再用水洗涤，再用无水硫酸钠干燥，蒸发除去溶剂得到5-氨基-2,4-二氟苯酚(1.2g,85%)。H¹NMR(DMSOd₆)：δ4.78(s,2H)；6.34 (t,1H)；6.87(t,1H)；9.23(s,1H)^[1]。

2、还原方法：将2,4-二氟-5-硝基苯酚(1.01g,5.77mmol)的EtOAc悬浮液中加入氢氧化钯(0.08g,0.57mmol)，在氢气气氛下搅拌6h，将混合物通过Celite垫过滤，用乙酸乙酯(2×10mL)洗涤，浓缩滤液得到5-氨基-2,4-二氟苯酚(0.8g，96%收率)固体^[2]。

应用

1、专利CN202211706953.0实施例128：(R)-5-氨基-3-(2-(4-(5-(2,3-二羟基丙氧基)-2,4-二氟苯基)哌嗪-1-基)乙基)-8-(呋喃-2-基)噻唑并[5,4-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-2(3H)-酮，中间体2,4-二氟-5-(哌嗪-1-基)苯酚(3)的合成：向5-氨基-2,4-二氟苯酚(2,20g,0.131mol)于环丁砜(30mL)中的搅拌溶液中添加双(2-氯乙基)胺氯化氢(31g,0.170mol)。将所得混合物在氮气气氛下在150℃下搅拌16h。将其冷却到RT并将丙酮添加到粗制反应混合物中，并且在0℃下搅拌1h。在1h后，将沉淀的固体过滤并在氮气气氛下用冷丙酮洗涤。将固体材料在真空下干燥，得到呈灰白色固体的2,4-二氟-5-(哌嗪-1-基)苯酚(3)(23g,80.3%)^[3]。

2、专利CN202280043024.8关于TEAD抑制剂的制备案例中，将5‑氨基‑2,4‑二氟苯酚(0.218g，1.50mmol)和叔丁醇钾(0.185g，1.65mmol)在无水DMSO(3.0ml)中的混合物在RT下搅拌1h。加入2‑氯‑5‑(三氟甲基)吡啶(0.272g，1.50mmol)和K2CO3(0.104g，0.75mmol)，并在120℃下继续搅拌，直至反应完全。将冷却的混合物用水稀释，并用EtOAc萃取。将有机相用1M NaOH和水洗涤，干燥并蒸发。将粗产物通过用EtOAc‑庚烷(4:1)洗脱的硅胶短塞过滤纯化。蒸发滤液，并将残余物在真空下干燥，得到2 ,4‑二氟‑5‑((5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基)氧基)苯胺(中间体351)^[4]。

参考文献

[1]ANDREW PETER THOMAS,ELAINE SOPHIE ELIZABETH STOKES,LAURENT FRANCOIS ANDRE HENNEQUIN. Quinazoline derivatives as VEGF inhibitors:US10129336[P]. 2007-02-06. 

[2]DECIPHERA PHARMACEUTICALS, LLC. Kinase inhibitors useful for the treatment of myleoproliferative diseases and other proliferative diseases:AU2007307679A[P]. 2008-04-17. 

[3]伊忒欧斯比利时股份公司. 作为A2A抑制剂的2-氧代噻唑衍生物和用于治疗癌症的化合物:CN202211706953.0[P]. 2023-03-31.

[4]奥赖恩公司. TEAD抑制剂:CN202280043024.8[P]. 2024-02-02.