理化性质
4-氯-3-氟吡啶，英文名：4-Chloro-3-fluoropyridine，CAS号：2546-56-7，分子量：131.535，密度：1.3±0.1 g/cm3，沸点：138.9±20.0°C at 760 mmHg，分子式：C5H3ClFN，熔点：-24°C，闪点：37.8±21.8°C，为淡黄色液体，存放于惰性气体之中，避免空气、加热。
制备方法
在氮气下将2.5kg(25.8mol)3-氟吡啶、3.4kg(29.6mol,1.2当量)四甲基乙二胺(TMEDA)和20L甲基叔丁基醚(MTBE)装入30加仑Hastelloy反应器。将该溶液冷却至-50℃。在24分钟内加入总共15.5L(12.6L,29.6mol,1.15当量)的1.9M二异丙基氨化锂(LDA)溶液(庚烷/THF/乙基苯)，同时保持-40至-48℃的温度。在-44至-48℃下将该浅褐色悬浮液搅拌50分钟。在48分钟内加入7kg(29.6mol,1.15当量)六氯乙烷于20L MTBE中的溶液，同时保持-40至-46℃的温度。在-40℃下搅拌20分钟后将反应加热至0℃，然后骤冷入含有54L冷水的反应器。在20~25℃下搅拌20分钟后，通过硅藻土过滤该混合物以使得微小的乳液破裂。
分离所述层。用5L 甲基叔丁基醚(MTBE)萃取水层。将有机层合并，然后用数份(1x21L,3x13L)的2N HCl萃取。将酸性水相合并，用16L MTBE分隔，然后通过加入6.5kg 50%的NaOH而碱化至pH6.19，同时保持15~20℃的温度。分离所述层。用10L MTBE萃取水相。在3.0kg硫酸钠上将合并的有机相干燥、然后过滤并且浓缩(56℃，在大部分浓缩期间为575毫巴，对于最终浓缩则为400毫巴)，得到3.7kg作为褐色液体的4-氯-3-氟吡啶，通过NMR对于31.2%的溶剂校正为2.4kg，通过HPLC纯度为95.5%，产率为70.2%[1]。
应用
专利CN202280012928.4提供了用于抑制SGK-1的吡唑并[3,4-D]嘧啶-6-基-磺酰胺衍生物，其中化合物15中(i)4-(基硫基)-3-氟吡啶的合成：向4-氯-3-氟吡啶(2.00g,15.2mmol,1.00当量)的乙腈溶液(7.5mL)中添加碳酸钾(4.20g,30.4mmol,2.00当量)，然后在0℃处添加苄基硫醇(1.89g,0.0150mmol,1.00当量)的乙腈溶液(15mL)。然后,最后将混合物在室温处搅拌,在减压下浓缩。将反应物在室温处用水淬灭。将所得混合物用二氯甲烷(2×50mL) 萃取。将合并的有机层用盐水(3×50mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥。过滤后,在减压下浓缩滤液。将残余物通过硅胶柱色谱法用乙酸乙酯/己烷(1/3)洗脱来纯化，得到呈棕黄色油状物的目标产物4-(苄基硫基)-3-氟吡啶(2.5g,72%产率)[2]。
参考文献
[1]安万特药物公司. 制备N－氨基取代的杂环化合物的方法:CN200810170793.6[P]. 2009-03-25.
[2]斯瑞福治疗股份有限公司. 用于抑制SGK-1的吡唑并[3,4-D]嘧啶-6-基-磺酰胺衍生物:CN202280012928.4[P]. 2023-11-14.