葡萄糖激酶激动剂(glucokinase activators,GKAs),是一类以葡萄糖激酶为作用靶点的抗糖尿病药物,通过与葡萄糖激酶上特定的位点相结合,提高其活性,从而降低血糖水平。由于GKAs对血糖水平的控制效果良好,发生低血糖的概率小,近年来关于GKAs的研究倍受关注,已成为抗糖尿病药物研究的热点之一。GKAs有望成为新一代治疗2型糖尿病的药物。目前,在GKAs的研究中许多都含有5-氯吡嗪-2-羧酸(1)的结构,5-氯吡嗪-2-羧酸是合成这些GKAs的重要中间体。例如:阿斯利康公司研制的葡萄糖激酶激动剂AZD-1656、化合物1、2以及辉瑞公司研制的化合物3、4、5等。并且,AZD-1656已进入临床二期实验。除此之外,含有吡嗪羧酸及其衍生物结构的化合物还具有抗结核、抗高血压等药理作用。因此,研究5-氯吡嗪-2-羧酸的合成具有重要的理论意义和实用价值。
制备方法
1、2-呋喃基(氧代)乙醛(8)的合成
取二氧化硒(44.8g,0.4mol)于500mL三颈瓶中,加入250mL二氧六环以及8.3mL水搅拌加热至50℃。当大部分二氧化硒溶解后加入2-乙酰基呋喃(40mL,0.4mol),加热回流4h。4h后过滤,滤饼用少量二氧六环冲洗,滤液蒸馏浓缩，减压蒸馏(150℃/1.60kPa),得黄色粘稠液体23.3g，收率:46.9%
2、5-(2-呋哺基)-2-羟基吡嗪(9)的合成
取氢氧化钠(8.53g,0.213mol)于烧杯中,加入21.5mL水溶解,冷却备用。取甘氨酰胺盐酸盐(9.44g,0.085mol)于250mL三颈瓶中,加入17.1mL水,搅拌溶解，然后加入85.2mL甲醇以及2-呋喃基(氧代)乙醛(12.8g,0.103mol)。降温至-20℃以下,滴加入配制的氢氧化钠浓溶液,滴加时保持反应液温度不高于-20℃。滴加完毕后升温至10°C搅拌反应3h。3h后降温至-10℃以下，浓盐酸调PH<3,静置约15min,过滤,少量水洗涤滤饼,烘干得棕色固体6.9g,收率:50.1%。
3、5-(2-呋喃基)-2-氯吡嗪(10)的合成
取5-(2-呋喃基)-2-羟基吡嗪(1.9g,0.012mol)于50mL圆底烧瓶中,加入20mL三氯氧磷，搅拌加热回流3h。3h后蒸馏除去过量三氯氧磷，冷却,加入冰水溶解,浓氢氧化钠溶液调PH=11,二氯甲烷萃取4次,合并有机相。水洗有机相两次,保留有机相,无水硫酸钠干燥,减压蒸馏除去溶剂,石油醚重结晶,过滤,烘干得棕褐色固体0.9g,收率:42.7%。
4、5-氯吡嗪-2-羧酸(6)的合成
取高锰酸钾(9.3g,0.516mol)于150mL圆底烧瓶中,加入40 mL水搅拌溶解。然后加入30ml苯以及甲基三辛基氯化铵(0.4g)。置于冰浴下,加入5-(2-呋喃基)-2-氯吡嗪(2.0g,0.011mol),加毕搅拌约30min。移除冰浴,置于常温反应4.5h,过滤,滤饼用适量水冲洗。滤液分层,保留水层,水层用乙醚洗一次,浓盐酸调PH=1,乙酸乙酯萃取4次,合并有机相,无水硫酸钠干燥,减压蒸馏除去溶剂,石油醚:丙酮=5:1重结晶,过滤，烘干得5-氯吡嗪-2-羧酸为白色固体1.3g，产率:74.8%。
参考文献
[1]李文军,鲁振浩,陈世强,等. 吡嗪类葡萄糖激酶激动剂中间体5-氯吡嗪-2-羧酸的合成[J]. 化学研究与应用,2014(7):1122-1125. DOI:10.3969/j.issn.1004-1656.2014.07.030.