背景及概述[1]
东莨菪醇盐酸盐可用作医药合成中间体，如制备噻托溴铵。噻托溴铵为特异选择性的抗胆碱药物，具有毒蕈碱受体亚型MI～M5类似的亲和力，它通过抑制平滑肌M3受体，产生支气管扩张作用。在临床前的活体外和活体内的研究中显示，噻托溴铵对乙酰甲胆碱诱导的支气管收缩的阻位点专一制作用具有剂量依赖性并可维持长大24小时以上，临床研究表明，首次给药30min内能使肺功能得到显著改善，1周内达药效学稳态。
制备[1]
东莨菪醇盐酸盐可用制备噻托溴铵：
步骤1：制备N-去甲噻托铵
将东莨菪醇盐酸盐(47克；0.19摩尔)添加到二乙胺(188毫升；1.85摩尔)中，接着加入丙酮(588毫升)。将混合物加热到40℃至45℃的温度，在40℃-45℃下搅拌1小时，冷却至20℃-25℃并过滤。向过滤的盐中加入丙酮(588毫升)，悬浮液加热至40℃-45℃，在40℃-45℃下搅拌1小时，冷却至20℃-25℃并过滤。丙酮过滤溶液与过滤的丙酮/二乙胺溶液合并。向过滤的盐中加入丙酮(588毫升)，将混合物加热至40℃-45℃，在40℃-45℃下搅拌1小时，冷却至20℃-25℃，过滤，盐用丙酮(188毫升)洗涤。溶液和洗液与先前合并的溶液合并。向所得溶液中加入二甲基甲酰胺(30毫升)，混合物在真空下在低于45℃的温度下浓缩直到最终体积为53毫升。加入MDTG(53.11克；0.21摩尔)，混合物搅拌5分钟。随后加入正庚烷(296毫升)，接着加入4A沸石(23.5克)，混合物在室温下搅拌2小时。将沸石过滤并用正庚烷/DMF(30毫升；3毫升)洗涤。加入无水碳酸钾(26.46克；0.19摩尔)，在氮气气氛下将混合物加热到90℃至95℃的温度下。反应混合物在90℃-95℃下在氮气气氛下搅拌直到反应被认为完全。反应混合物中MDTG的含量通过HPLC测得为3.74％。将反应混合物冷却80℃，加入2-甲基四氢呋喃(876毫升)，将混合物冷却至20℃-25℃，过滤，并用2-甲基四氢呋喃(36毫升)洗涤该盐。洗液与主要溶液合并，并用盐水(423毫升)洗涤合并的溶液，直到有机溶液中DTG含量为0.68％。有机溶液中N-去甲噻托铵的含量为90.58％(通过HPLC)。该有机溶液用活性炭处理，将活性炭过滤，用2-甲基四氢呋喃洗涤，洗液与主要溶液合并。合并的溶液在等于或低于45℃的温度下在真空下浓缩直到最终体积为71毫升。将悬浮液冷却至-20℃-(-15℃)，在-20℃-(-15℃)下搅拌12小时，将产物过滤，用预先冷却至0℃-5℃的异丙醇(94毫升)洗涤，并干燥。获得N-去甲噻托铵(20.24克)，纯度为99.36％(通过HPLC)。
步骤2：制备噻托溴铵粗品
将N-去甲噻托铵(66克；0.17摩尔)溶解在二甲基甲酰胺(330毫升)中并将该溶液冷却到0℃至5℃的温度。加入溴甲烷在2-甲基四氢呋喃中的溶液(132毫升；0.72摩尔)，反应混合物在0℃-5℃下搅拌整夜。反应混合物中N-去甲噻托铵的含量为3.6％(通过HPLC)。随后将反应混合物加热到10℃至15℃的温度并在该温度下搅拌2小时。反应混合物中N-去甲噻托铵的含量降低至1.7％。将反应混合物加热到25℃至30℃的温度并在该温度下搅拌1小时。反应混合物中N-去甲噻托铵含量降低至1.0％(通过HPLC)。向预先冷却至0℃-5℃的反应混合物中加入2-甲基四氢呋喃(594毫升)，在保持温度为0℃至5℃的同时搅拌该悬浮液1小时，将产物过滤并用预先冷却到0℃至5℃的2-甲基四氢呋喃(297毫升)洗涤。湿产物的纯度为99.48％，N-去甲噻托铵含量为0.33％(通过HPLC)。湿产物在二甲基甲酰胺(297毫升)中再制浆1小时，过滤并用预先冷却到0℃至5℃的2-甲基四氢呋喃(297毫升)洗涤并干燥。获得噻托溴铵粗品(80.4克；理论产率的97.3％)，纯度为99.77％，N-去甲噻托铵的残余含量为0.16％(通过HPLC)。
主要参考资料
[4] CN201380008885.3 制备噻托溴铵的方法