背景及概述[1]
3-异丁基戊二酸酐是合成普瑞巴林的关键中间体。普瑞巴林是3-氨甲基-5-甲基己酸的具有药理活性的S型异构体，是GABA(γ-氨基丁酸)的三位异丁基取代物，由美国Warner-Lambert公司研制开发。辉瑞(Pfizer)公司于2003年3月向欧洲提出上市申请，用于抗神经痛和癫痫的辅助治疗，现已获得批准。
制备[1]
(1a)制备3-异丁基戊二酸，取40g氰乙酰胺和25g异戊醛投入到150ml甲苯中回流6小时，减压浓缩至干，剩余物加入盐酸回流48小时，冷却至室温，用甲苯(500ml×2)提取，提取液浓缩至一半体积后冷却结晶，得到50g 3-异丁基戊二酸白色晶体，熔点40-42℃；
(1b)取35g3-异丁基戊二酸和50ml醋酐投入反应瓶里，回流反应3小时。 减压蒸馏，冷却，加入甲基叔丁基醚50ml，搅拌溶解。再减压蒸干甲基叔丁基 醚，重复两次，蒸干，得淡黄色油状物，即为3-异丁基戊二酸酐30g，本步收率是86％。
应用[1]
3-异丁基戊二酸酐可用于制备普瑞巴林，步骤如下：
(1)在有机胺的催化下，3-异丁基戊二酸酐与甲醇在有机溶剂A中进行不对称开环反应，制得(R)-3-(2-(苄基巯基)-2-氧乙基)-5-甲基己酸；
具体过程为：氮气保护下，将3-异丁基戊二酸酐(1.50g)、甲基叔丁基醚 (8mL)、1-萘胺(0.8g)置于干燥的反应瓶中。室温下搅拌10分钟后，冷却至20℃， 滴加苄基硫醇(1.2g)，TLC跟踪至酸酐完全消失。减压回收溶剂，剩余物溶于二氯甲烷(10mL)，饱和碳酸钠溶液(2×10mL)萃取。合并萃取液，用2N HCl酸化至pH＝1.0，乙酸乙酯萃取(3×15mL)。合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压回收溶剂得无色油状物(2.0g，90％)。
(2a)在碱A催化下，(R)-3-(2-(苄基巯基)-2-氧乙基)-5-甲基己酸与叠氮试剂在有机溶剂B中发生Curtius重排反应，然后经一锅法与醇通过有机溶剂B发生加成反应，制得(S)-S-苯基-3-((苄氧羰基氨基)甲基)-5-甲基己酸硫酯；
本步骤的具体操作为：将(R)-3-(2-(苄基巯基)-2-氧乙基)-5-甲基己酸(2.5g) 溶于干燥的甲苯溶液，然后依次加入三乙胺(1.0g)、叠氮磷酸二苯酯(2.5g)。室温下搅拌30分钟后，反应液加热至110℃。停止释放氮气后，加入苯甲醇(1.14g， 10.5mmol)搅拌过夜。反应毕，冷却至室温，反应液依次用含有1.0％NaNO3和1.5％NaHCO3的水溶液(30mL×3)和水(30mL)洗涤，减压回收溶剂得浅黄色油状物(3.3g，94％)。
(2b)在碱B催化下，(S)-S-苯基-3-((苄氧羰基氨基)甲基)-5-甲基己酸硫酯在 有机溶剂C和双氧水混合溶液中，经水解制得(S)-S-苯基-3-((苄氧羰基氨基)甲 基)-5-甲基己酸；
本步骤的具体操作为：将(S)-S-苄基-3-((苄氧羰基氨基)甲基)-5-甲基己酸硫 酯(1.50g)和甲醇(40mL)置于250mL三颈瓶中，然后加入0.2N氢氧化锂水溶 液和30％双氧水的混合物(1:1，40mL)。室温下搅拌，TLC跟踪至反应完全。反应毕，于0℃下加入2N亚硫酸氢钠溶液调节pH到2.0，乙酸乙酯萃取(4×25mL)。合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压回收溶剂得黄色油状物(0.80g，83％)。
(2c)在钯碳催化剂催化下，(S)-S-苯基-3-((苄氧羰基氨基)甲基)-5-甲基己酸在有机溶剂D中进行氢化反应，制得普瑞巴林；
本步骤的具体操作为：将(S)-S-苄基-3-((苄氧羰基氨基)甲基)-5-甲基己酸 (0.8g)和甲醇(3mL)置于高压釜中，然后加入10％Pd/C(35mg)，通入氢气至8 bar。30℃搅拌反应15小时后，加入水并加热至70℃，趁热过滤，减压下浓缩滤液，加入异丙醇结晶，过滤得白色晶体(S)-普瑞巴林(0.5g，80％)。
主要参考资料
[1] CN201410682152.4 一种普瑞巴林的制备方法