背景及概述[1][2]
依克立达盐酸盐的游离碱依克立达是第三代P-蛋白抑制剂， 能够抑制ABC转运蛋白AB-CB1和ABCG2。
制剂[1-3]
陈大中等人建立了药物测定方法,并制备共载阿霉素和依克立达的PLGA纳米粒。方法：利用紫外分光光度法(UV)和高效液相色谱法(HPLC)分别建立阿霉素和依克立达的测定方法;采用纳米沉淀法制备共载纳米粒,通过调节两药的投药比,优化处方,考察纳米粒的粒径、形态、包封率、载药量以及体外释放。
结果：阿霉素在1~40μg/ml浓度范围内线性关系良好,标准曲线回归方程为A=0.021C+0.002,r=0.999 5;依克立达在0.5~100μg/ml浓度范围内线性关系良好,标准曲线回归方程为A=120 742.462 6C+1 974.570 4,r=1.000 0;通过处方优化,共载纳米粒的粒径约为50nm,分布均一,呈圆形,阿霉素和依克立达的包封率分别为56.58%、51.66%,载药量分别为1.48%、1.85%,两药摩尔比约为1∶1;体外释放缓慢。结论分别建立了方便快捷、结果准确、重复性好的阿霉素和依克立达的检测方法,并且制备了分散性好、粒径较小的纳米粒,为后续实验提供基础。
合成[4]
在步骤1中，通过在乙醇中搅拌，然后加热回流至少0.5小时， 优选1小时2-氨基-3-甲氧基苯甲酸(IIa)、2-溴苯甲酸(IIb)、碳酸钾和 铜粉形成的混悬液而得到式(IIc)的甲氧基二酸。将该混悬液冷却至 20-25℃，加入水。加入助滤剂，过滤该混合液。将滤床用水洗涤， 用大约30分钟通过加入浓盐酸将合并的滤液调节至pH2-3。然后在 10-12℃下，在反应器中将得到的混悬液老化至少1小时，过滤收集 固体产物，用水洗涤，在50℃下真空干燥。
在步骤2中，将步骤1中形成的式(IIc)甲氧基二酸与乙腈混合， 加热回流，然后用2小时滴加三氯氧化磷。将该混合液加热回流至 少1小时，优选2小时。然后将该混悬液冷却至10-15℃。加入水， 将得到的稠浆状液加热回流2.5小时。然后将该浆状液冷却至10℃， 过滤。将产物，式(II)吖啶酮酸依次用水和乙腈洗涤，在50℃下真空干燥48小时。
在步骤3中，通过将式(IIIa)的4-硝基苯乙基溴、式(IIIb)的6，7- 二甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉盐酸盐、无水碳酸钾和碘化钾在DMF 中混合得到式(IIIc)的该硝基苯乙基异喹啉。通氮气、搅拌下，将该 混合液于70℃下加热18小时。将该混合液冷却至50℃，加入甲醇。 再将该混合液冷却至30℃，然后加入水。在10℃下将该混合液搅拌 1小时，过滤，将该产物用水洗涤，在45℃下真空干燥。
在步骤4中，在15-20℃下，将在步骤3中形成的式(IIIc)的硝基 苯乙基异喹啉在乙醇和THF溶液中搅拌，通入氮气，加入Pd/C催化 剂。再通入氮气后，停止搅拌，向该混合液中通入氢气。继续搅拌， 并将该混合液保持在15-25℃下直至停止吸收氢气。过滤该反应混合 液，将滤器用THF漂洗，然后在55-65℃下将合并的滤液真空浓缩 至适当的体积。用20-40分钟加入己烷，再将得到的浆状液冷却至0 ℃。0℃下搅拌1.5小时后，过滤该混悬液，将该固体用己烷洗涤，在40-45℃下真空干燥。得到的固体为式(III)的氨基苯乙基异喹啉。
在步骤5中，通氮气下，将中间体化合物，式(II)吖啶 酮酸和式(III)的氨基苯乙基异喹啉混合物在DMF中搅拌直至约在10 分钟内完全溶解。加入肽偶合剂TBTU，再加入碱三乙胺。在20-25 ℃下，将该溶液搅拌1-2小时直至反应完成。加入异丙醇和水的混合 液，在20-25℃下将该混合液搅拌30-60分钟直至结晶出现。过滤得到的浆状液，即式(IV)的MDRI游离碱，依次用甲醇和水洗涤，在高 至50℃的真空干燥箱中干燥。
然后通过在35-40℃下将该粗品MDRI游离碱溶于DMF中，然 后在35-40℃下用约4小时通过加入乙醇进行重结晶。再将得到的浆状液于10℃冷却1小时，过滤。将该产物用甲醇洗涤，在高至50℃ 的真空干燥箱中干燥。
在步骤6中，将搅拌的式(1V)的MDRI游离碱的冰醋酸混悬液 加热至65-70℃，将得到的溶液热过滤。然后将该溶液再加热至70℃，加入热的、预过滤的乙醇。然后，用大约30分钟加入预过滤的浓盐 酸。在70℃下，将得到的溶液搅拌直至形成结晶，大约20分钟，然 后用1小时冷却至20-25℃，过滤。将得到的滤饼用乙醇洗涤，在65 ℃真空干燥箱中干燥至少70小时。
主要参考资料
[1]陈大中,高洁,解方园,张翮,鲁莹,邹豪,钟延强.共载阿霉素和依克立达的PLGA纳米粒的制备及表征[J].药学实践杂志,2017,35(03):219-223+251.
[2] 杨佳,程丽芳,程亮,宿露,陈大为.依克立达双重敏感纳米递药系统的构建及其逆转多药耐药的考察[J].中国医药工业杂志,2016,47(03):288-293.
[3] CN201610988454.3基于PAMAM的联合携载阿霉素及耐药逆转剂的纳米递送系统的制备方法
[4] (WO1998052923) SYNTHESIS OF ACRIDINE DERIVATIVE MULTIDRUG-RESISTANT INHIBITORS