背景及概述[1]
盐酸法舒地尔是一种具有广泛药理作用的新型药物，属于5-异喹啉磺酰胺衍生物，对Rho激酶有抑制作用，通过增加肌球蛋白轻链磷酸酶的活性扩张血管，降低内皮细胞张力，改善脑组织微循环，同时可拮抗炎性因子，保护神经抗凋亡，促进神经再生。临床应用盐酸法舒地尔有时会发生谷丙转氨酶（GPT）和谷草转氨酶（GPT）升高，出现皮疹、排尿困难或多尿、嗳气、呕吐，并可出现头痛、发热、意识水平下降和呼吸抑制等不良反应，原因可能与其中的杂质有关。盐酸法舒地尔化学合成过程中的各种中间体和终产物的类似物都有可能成为其杂质，从而影响产品质量和药理活性，也可产生法舒地尔二聚体杂质。
制备[1]
步：制备异喹啉‑5‑磺酸
在500ml四口瓶中加入60%发烟硫酸180g，加入100g异喹啉，保持反应温度40℃左右，加入完毕；保持温度40℃搅拌反应15h，原料逐渐变为黑色粘稠状胶状悬浮物，反应毕，加入DMF400ml冷却温度至0℃‑10℃，缓慢加入，保持温度不超过35℃；加毕，搅拌反应30min过滤，得湿品137g（类白色固体），150mlDMF加热至80℃‑90℃，使其全部溶解，热虑，冷却至5℃搅拌1h，抽滤，得白色晶体；85℃干燥得精品123g，收率74%。
第二步：制备异喹啉‑5‑磺酰氯
在500ml四口瓶中，加入氯化亚砜280g，DMF2.0g，异喹啉‑5‑磺酸42g，加热搅拌80℃反应10h，减压蒸去溶剂，以二氯甲烷洗涤，得白色固体异喹啉‑5‑磺酸42g，收率82%。
第三步：高哌嗪二磺酰化物的制备
在500ml四口瓶中，加入二氯甲烷250ml，异喹啉‑5‑磺酸40g，加入高哌嗪4.4g，30℃反应4h，加入水200ml×3萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥2h，过滤，收集滤液，减压蒸去溶剂，得黄色固体粉末，即高哌嗪二磺酰化物粗品17g，收率81%。
第四部：高哌嗪二磺酰化物的精制
干法上柱，17g高哌嗪二磺酰化物粗品加入到200目～300目硅胶70g中，混匀，以石油醚/乙酸乙酯=2：1为洗脱液，洗脱，TLC检测，收集高哌嗪二磺酰化物组分，合并洗脱液，45℃减压蒸去溶剂，得白色固体粉末高哌嗪二磺酰化物14g。收率82.3%，纯度99.8%(HPLC面积归一化法)。
主要参考资料
[1] CN201310074395.5 一种法舒地尔杂质高哌嗪二磺酰化物的制备方法