概述[1][2]
米贝地尔为四氢萘酚衍生物，其结构与作用明显不同于目前的钙通道拮抗药苯并噻氮卓类以及二氢吡啶类。盐酸米贝地尔主要阻滞T-型钙通道，而不是L-型钙通道。盐酸米贝地尔作用途径与常用钙通道拮抗药既相同又相异。在治疗剂量时，或治疗浓度时，盐酸米贝地尔主要阻滞T-型钙通道；当T-型钙通道被完全抑制后，亦可抑制L-型钙通道。盐酸米贝地尔的受体结合点与维拉帕米、地尔硫卓虽有交叉，但不影响二氢吡啶类（如硝苯地平等）药物的结合。其血管系统选择性与二氢吡啶类药物相似。二氢吡啶类易引起反射性心动过速，盐酸米贝地尔可减慢心率，这一点与维拉帕米和地尔硫卓相似，但盐酸米贝地尔仅在过量时才产生后二者易引起负性肌力作用，因此较为安全。
制备[1]
制备路线如下：
临床应用研究[2-4]
姚杰等人观察了米贝地尔强化加巴喷丁对糖尿病大鼠神经病理性疼痛的镇痛效应。方法：选取健康雄性SD大鼠30只,6~7周龄,体重200~220g,通过腹腔注射链脲佐菌(60mg·kg-1)建立糖尿病神经病理性疼痛模型。将造模成功大鼠随机分为A组(生理盐水组)、B组(加巴喷丁30mg·kg-1组),C组(加巴喷丁60mg·kg-1组)及D组(加巴喷丁30mg·kg-1+米贝地尔10mg·kg-1组),各6只。A组予以生理盐水10mL·kg-1腹腔内注射;B组予以3mg·mL-1的加巴喷丁溶液10mL·kg-1腹腔注射;C组予以6mg·mL-1的加巴喷丁溶液10mL·kg-1腹腔注射;D组予以3mg·mL-1的加巴喷丁溶液+1mg·mL-1的米贝地尔溶液10mL·kg-1腹腔注射。各组大鼠每天每只给药1次。
测定比较给药前(T0)、30min(T1)、60min(T2)、120 min(T3)、240min(T4)、480min(T5)时机械缩足阈值(PWT)和热缩足潜伏期(PWL)。结果与T0比较,C组和D组T1~T5时机械缩足阈值升高(P<0.05)。与A组比较,C和D组机械缩足阈值升高;与B组比较,C和D组机械缩足阈值升高(P<0.05);与C组比较,D组T4时机械缩足阈值升高(P<0.05)。与T0比较,B和C组T1~T3时热缩足潜伏期均延长(P<0.05)。D组T1~T4时热缩足潜伏期延长(P<0.05)。与A组比较,B和C组T1~T3时热缩足潜伏期延长;D组T1~T4时热缩足潜伏期延长(P<0.05)。与B组比较,D组T4时热缩足潜伏期延长,与C组比较,D组T4时热缩足潜伏期延长(P<0.05)。结论米贝地尔能够增强加巴喷丁对1型糖尿病大鼠神经病理性疼痛的镇痛效果,减少加巴喷丁用量,延长加巴喷丁有效作用时间。
李红红等人探讨了新型钙通道拮抗剂米贝地尔(mibefradil,Mib)对血小板衍生生长因子(PDGF)诱导的人肺动脉平滑肌细胞(HPASMCs)增殖的影响。方法：体外培养HPASMCs,随机分为对照组、PDGF刺激组、Mib干预组、PDGF+Mib组,PDGF刺激组细胞用25 ng/ml PDGF刺激,Mib干预组细胞加入10μmol/L的Mib干预,PDGF+Mib组细胞予PDGF和Mib联合干预。通过MTT法检测48 h和72 h各组HPASMCs增殖率,流式细胞术检测细胞周期,免疫荧光染色法观察增殖细胞核抗原(PCNA)的表达。
结果 MTT法检测48 h和72 h各组HPASMCs增殖率的差异均具有统计学意义(P<0.05),并以72 h时的差异更明显;其中PDGF组均为最高,与其余3组间的差异均有统计学意义(P均<0.05);而PDGF+Mib组与Mib组、对照组,以及Mib组与对照组间的差异则无统计学意义(P>0.05)。流式细胞术检测各组G0/G1期及S期细胞比例差异均有统计学意义(P<0.05);其中PDGF刺激组G0/G1期细胞比例最低、S期细胞比例最高,与其余3组比较差异均有统计学意义(P<0.05);PDGF+Mib组与Mib组、对照组,以及Mib组与对照组间的差异均无统计学意义(P>0.05)。免疫组化染色结果表明各组间PCNA表达差异有统计学意义(P<0.05);其中PDGF组的PCNA表达最高,与其余3组间的差异均有统计学意义(P均<0.05);而PDGF+Mib组与Mib组、对照组,以及Mib组与对照组间的差异则无统计学意义(P>0.05)。结论 Mib组能显著抑制PDGF诱导的HPASMC增殖,抑制PDGF促进的细胞周期进程,对PCNA的表达具有明显的抑制作用。
主要参考资料
[1] From PCT Int. Appl., 9849148, 05 Nov 1998
[2]姚杰,刘斐,高艳,庞茜茜,郭颖,滕金亮.米贝地尔强化加巴喷丁对糖尿病大鼠神经病理性疼痛的镇痛效应[J].宁夏医科大学学报,2018,40(08):903-906.
[3] 李红红,肖婷婷,谢利剑,黄敏,沈捷.米贝地尔对血小板衍生生长因子诱导的人肺动脉平滑肌细胞增殖的影响[J].临床儿科杂志,2016,34(06):465-469.