富马酸酮替

富马酸酮替芬又称甲哌噻庚酮、噻哌酮、萨地酮、噻喘酮、 酮替酚，是一种同时具有三环和哌啶结构的强力抗变态反应药，其特点是兼有很强的组胺H1受体的拮抗作用和抑制过敏反应介质释放的作用。能抑制肥大细胞、嗜碱性粒细胞和巨噬细胞的多种介质的释放，包括慢反应物质及其他活性物质的释放，对钙离子有拮抗作用，抑制磷酸二酯酶，使肥大细胞内cAMP含量增加。抑制中性粒细胞的趋化作用和炎症反应，其作用比扑尔敏强10倍，且具长效，较色甘酸钠强。富马酸酮替芬对Ⅰ型和Ⅲ型变态反应均有治疗作用。血峰浓度2～3小时，半衰期22小时，60%经尿排泄， 40%经粪排泄，儿童较成人排泄快，长期治疗不产生耐药性，中断治疗无反跳现象。本品为类白色(或微黄色)结晶状粉末，无臭、味苦,略溶于水和乙醇，极易溶于甲醇，极微溶于氯仿和丙酮。皮肤科用于荨麻疹、瘙痒症、湿疹、过敏性皮炎、特应性皮炎、神经性皮炎等过敏性疾病;近期报道治疗硬皮病有效。内科对支气管哮喘有很好的疗效，对过敏性哮喘疗效显著，混合型次之，感染型约半数有效，对哮喘有预防作用。富马酸酮替芬的药理学效应较为复杂，其在哮喘和儿童哮喘的防治中取得了一定的效果，但其药理学的详细机制至今仍未搞清。从目前的研究状况来看，富马酸酮替芬防治哮喘和儿童哮喘的药理学机制主要包括以下几方面：
1.拮抗炎性介质：临床研究证实富马酸酮替芬可以有效地抑制组胺诱发的支气管痉挛，其作用强度与Azelastine相似，提示富马酸酮替芬有较强的组胺拮抗效应。近代研究表明富马酸酮替芬还可拮抗白细胞三烯、血小板激活因子等炎性介质，因此可以认为酮体芬是一种可以拮抗多种炎性介质的药物，这可能是其防治哮喘和儿童哮喘的主要机制之一。
2.肥大细胞/ 嗜碱粒细胞膜保护效应：富马酸酮替芬的药理研究已证实可以抑制肥大细胞/嗜碱粒细胞释放组胺、白细胞三烯和血小板激活因子等炎性介质，提示其具有较强的肥大细胞/嗜碱粒细胞膜保护效应。 这可能是富马酸酮替芬具有预防和治疗哮喘和儿童哮喘双重性质的主要机制。
3.抑制气道内炎性细胞浸润：富马酸酮替芬可以抑制嗜酸粒细胞、中性粒细胞的气道浸润，其机制目前尚不清楚。
4.调节T细胞的活性：富马酸酮替芬可通过调节CD4+和CD8+ 淋巴细胞的释放活性来抑制体内IgE的合成。富马酸酮替芬抑制IgE合成的机制和上述二种机制决定了富马酸酮替芬的气道抗炎效应。
5.其他效应：一些研究表明富马酸酮替芬可以逆转长期应用β2-受体激动剂引起的β2-受体低调节和增加气道的β2-受体密度，并可以增强β2-受体激动剂的作用。某些研究还表明富马酸酮替芬具有钙离子通道阻断效应。富马酸酮替芬用于临床防治哮喘和儿童哮喘已有20余年的历史，是一种集预防和治疗于一体的防治哮喘和儿童哮喘的药物，特别是酮替酚曾作为儿童哮喘和儿童哮喘的长期控制药物曾在许多国家广泛使用，自80年代初期富马酸酮替芬就已在西欧、亚洲和我国用于哮喘和儿童哮喘的防治，但21世纪以来，每年的使用量在逐年减少。由于该药有一定的中枢神经抑制副作用，目前口服片剂仍然未能获得FDA的批准，所以一直没有进入美国市场，仅仅富马酸酮替芬滴眼剂（ZADITOR）在1999年获FDA批准。最近的研究表明酮替酚对哮喘的有效性尚需要进一步研究，加上富马酸酮替芬对学龄儿童困倦会影响学习成绩，对婴幼儿则可影响智力的发育，又可影响缓释茶碱的代谢而影响茶碱的抗炎作用，故WHO下属的GINA不推荐富马酸酮替芬在防治儿童哮喘和儿童哮喘中应用。但从临床经济学角度来看，富马酸酮替芬是一种适合在发展中国家和广大农村地区使用的价格便宜的，对哮喘和儿童哮喘有一定疗效的抗过敏药物。富马酸酮替芬的最大副作用是嗜睡感或疲倦无力等中枢神经抑制效应，这种副作用在成人较为明显，是临床使用受到限制的主要原因之一，其嗜睡感或疲倦无力可以降低哮喘和儿童哮喘患者的生活质量。通常在连续服用1-4周后，中枢神经抑制的副作用可明显减轻甚至逐渐消失。临床观察发现与茶碱类药物合用可以减轻富马酸酮替芬的中枢神经抑制作用，并可抵消茶碱类药物的中枢神经兴奋作用，但有无协同抗炎作用需要进一步观察。临床观察证实儿童服用富马酸酮替芬通常没有明显的中枢神经抑制作用，仅仅可以引起患儿注意力不集中，即使给予成人剂量也是如此，其机制尚不清楚。wood等经过对哮喘和儿童哮喘患者连续口服两年的临床观察证实，长期服用富马酸酮替芬未发现有其他严重副作用，对肝、肾功能和周围血细胞计数均无影响，亦不易产生耐药性，一般在连续口服富马酸酮替芬六周后可以开始逐渐撤减支气管解痉剂或糖皮质激素，长期治疗后中断治疗亦未发现反跳现象。因此对该药物的综合评价是，富马酸酮替芬是一种有中枢神经抑制作用（该副作用可逐渐适应），相对安全有效的、具有一定抗炎性质、价格低廉的抗喘药物。由于至今未能获得FDA的批准，故临床上应慎用。用 途 抗组胺药，平喘药，用于预防、治疗支气管炎哮喘