来氟米特

来氟米特又称爱若华、来氟洛米、东瓦，是一种具有抗增殖活性的异噁唑类免疫抑制剂，现代药物学将本品归为解热、镇痛抗炎药。由于本品用于器官移植病人时剂量调整困难，故主要用于治疗风湿性关节炎等自身免疫性疾病。
本品口服后在肠壁及肝脏迅速转化为活性代谢产物，F为80%，进餐不影响吸收。Tmax为6～12 h，如首剂给予负荷剂量100mg，3d即达稳态血浓度，否则数月才达稳态血浓度。活性代谢物PPB为99.3%，主要分布于肝、肾和皮肤，脑组织较少。活性代谢物进一步代谢后，标记物43%由尿、48%由粪便排泄，T1/2约2周，肠肝循环是导致活性代谢物半衰期较长的主要因素。高脂饮食对药物血浆浓度不会产生大的影响。活性炭或消胆胺可抑制药物吸收。

来氟米特经肝脏和肠壁的细胞质和微粒体迅速转化为活性代谢物而发挥作用，其作用机制主要为抑制DNA合成过程中的一种关键酶——二氢乳清酸脱氢酶(DHODH)的活性， 从而使B淋巴细胞内的核苷酸消耗怠尽，终止DNA和RNA的生物合成，使细胞无法进入S期，最终不能增殖，从而产生抗风湿作用，适用于治疗成人活动性类风湿性关节炎、强直性脊柱炎，可减缓骨质破坏、减轻症状和体征。另外，来氟米特也可以抑制酪氨酸激酶的活性，从而抑制T细胞、B细胞及非免疫细胞的增殖，还能通过抑制环氧化酶-2(COX2)的生物合成而抑制前列腺素的合成而发挥抗炎作用,并可抑制肥大细胞和嗜碱粒细胞中组胺的释放。

来氟米特的主要不良反应有厌食、呕吐、腹痛、腹泻、胃炎及胃肠炎、皮疹、可逆性脱发和转氨酶升高。1,对来氟米特及其代谢产物过敏者、孕妇或可能怀孕的妇女及哺乳期妇女禁用。
2,严重肝脏损害和乙肝或丙肝血清学指标阳性的患者慎用。服药期间定期检查ALT和白细胞。
3,免疫缺陷、未控制的感染、活动性胃肠道疾病、肾功能不全、骨髓发育不良的患者慎用。
4,准备生育的男性应考虑中断治疗，同时服用消胆胺。
5,在本品治疗期间接种免疫活疫苗的效果和安全性没有临床资料，因此服药期间不应使用免疫活疫苗。
6,对儿童应用本品的疗效和安全性还没有研究，故年龄小于18岁的患者建议不要使用本品。
7,如果剂量过大或出现毒性时，可以口服消胆胺或活性炭促进来氟米特的排出。
8,本品活性代谢物能够引起双氯芬酸、布洛芬、甲苯磺丁脲的血药浓度升高13%～50%，而合用利福平可使活性代谢物的血药浓度升高约40%。另外，本品可能增加甲氨蝶呤的肝毒性。白色结晶性粉末，熔点166.5℃。氢化乳清酸脱氢酶抑制剂，具有免疫抑制和抗炎作用，用于治疗成人活动性类风湿性关节炎。消炎镇痛药非甾体抗炎药.为抗类风湿性关节炎药乙酰乙酸乙酯、原甲酸三乙酯和醋酐一起回流至原料完全反应，约5h。蒸馏收集140 150℃/1.87kPa的馏分，得化合物(I)，收率85%。
化合物(I)溶于无水乙醇，在10-15℃和1h中滴加盐酸羟胺、乙酸钠和水的混合液。滴毕再反应约8h。加入浓盐酸和冰乙酸，回流5h。减压浓缩至1/2体积，冷却至10℃以下，过滤，乙醇-水重结晶，得化合物(Ⅱ)，为白色结晶粉末，熔点145-146.5℃，收率80%。
化合物(II)溶于甲苯，在50-55℃滴加氯化亚砜，回流3h。浓缩，分馏，收集78-79℃/1.87kPa的馏分，得化合物(III)，收率75%。
对三氟甲基苯胺和三乙胺溶于二氯甲烷，在0-5℃滴加化合物(Ⅲ)。再在25--30℃反应3h。加水，分出有机层，水洗，饱和食盐水洗，干燥。减压浓缩至1/3体积，加入石油醚，冷却，过滤，乙酸乙酯重结晶，得白色结晶粉末的来氟米特，熔点166～167℃，收率81%。