头孢拉定

头孢拉定(cefradine)为美国施贵宝制药公司于1972年研究成功的半合成头孢类抗生素，属于第一代头孢菌素，并于20世纪70年代进入医药市场。它对胃酸稳定，其抗菌作用口服给药与头孢氨苄相似，注射给药与头孢噻吩相似。 其对大多数革兰阳性及阴性菌均有杀灭作用，对不产青霉素酶和产青霉素酶的金葡菌、表皮葡萄球菌、化脓性链球菌、肺炎链球菌、草绿色链球菌均有良好的抗菌作用，对大肠埃希菌、变形杆菌属和克雷伯菌属的活性略差，对淋病奈瑟菌有一定作用，对产酶淋球菌也具有活性，对流感嗜血杆菌的活性较差。铜绿假单胞菌、耐药肠杆菌、脆弱拟杆菌及支原体、衣原体对其耐药，其余厌氧菌对其敏感。

由于其具有抗菌力强、临床上对各种感染症有较好的疗效和高度的安全性，且具有对β-内酰胺酶有高度耐受能力和良好的药代动力学性质等优点，因而广泛地被运用于用于头孢拉定敏感菌所致的急性咽炎、扁桃体炎、中耳炎、支气管炎、肺炎等呼吸道感染，泌尿生殖道感染及皮肤软组织感染等。

白色或类白色结晶性粉末，微臭。在水中略溶，在乙醇、氯仿、乙醚中几乎不溶。其特点为耐β内酰胺酶，对耐药性金葡菌及其它多种对广谱抗生素耐药的杆菌等有迅速而可靠的杀菌作用。药效学
头孢拉定为第一代头孢菌素，其抗菌作用特点是： (1)对革兰阳性菌包括对青霉素敏感和耐药的金黄色葡萄球菌(耐甲氧西林金色葡萄球菌除外)的抗菌作用强于第二代和第三代头孢菌素;对革兰阴性菌的作用不及第二代头孢菌素，更不及第三代头孢菌素。(2)对革兰阴性杆菌产生的β-内酰胺酶不稳定，但对金黄色葡萄球菌产生的β-内酰胺酶的稳定性优于第二代和第三代头孢菌素。
作用机制
本药通过与细菌细胞一个或多个青霉素结合蛋白(PBPs)相结合，抑制细菌分裂细胞的胞壁合成而达杀菌作用。其抑制细菌细胞壁合成的机制之一是使细菌合成渗透性不稳定的缺陷细胞壁;机制之二可能是抑制细胞分裂所需的胞壁水解酶的抑制因子，进而促使细菌胞壁崩解。
抗菌谱
本药为广谱抗菌药物，对大多数革兰阳性及阴性菌均有杀菌作用，对其敏感的细菌包括：金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、A组溶血性链球菌、草绿色链球菌、肺炎链球菌、脑膜炎奈瑟球菌、淋病奈瑟菌、大肠杆菌、奇异变形杆菌、克雷伯杆菌属、流感嗜血杆菌等。
铜绿假单胞菌、耐药肠杆菌、厌氧菌及支原体、衣原体对本药耐药。
药动学
头孢拉定口服后吸收迅速，肌内注射吸收虽然较口服差，但血药浓度维持较久。空腹口服0.5g，1小时后血药浓度达峰值，约为11～18μg/ml;肌内注射0.5g，1～2小时后血药浓度达峰值，平均约为6μg/ml;静脉注射0.5g，5分钟后血药浓度为 46μg/ml。
药物吸收后在组织及体液内分布良好。在心肌、子宫、肺、前列腺和骨组织中皆可达有效抗菌浓度，肝组织中药物浓度与血药浓度相等，脑脊液中浓度仅为同期血药浓度的8%～12%。本药可少量分泌入乳汁，也可透过胎盘屏障进入胎儿血循环。口服0.5g，羊水中浓度约为1～3μg/ml。
头孢拉定在体内很少代谢，血浆蛋白结合率约为6%～10%，半衰期约为1小时。口服0.5g后，24小时尿排出量约为给药量的 99%;肌内注射后6小时尿中排出量约为给药量的66%;静脉给药后6小时尿排出量超过给药量的90%;另有少量药物可随胆汁排泄。血液透析和腹膜透析可有效清除药物。头孢拉定的优势在于不良反应发生率较低，是炎症治疗的首选药物。用于治疗敏感菌所致的急性咽炎、扁桃体炎、中耳炎、支气管炎、肺炎等呼吸道感染、泌尿生殖道感染及皮肤软组织感染等。头孢拉定的合成方法主要包括酶法和化学合成法,虽然酶法合成工艺简单，只需一步酰化即可完成，但收率低，不适于进行工业化生产，因此工业生产通常采用后者。国外有较多合成头孢拉定的报道，通常以7-ADCA为原料，将其C4-位羧基保护后，与环己二烯甘氨酸经保护后的中间体缩合，再经水解得到头孢拉定。保护C4-位羧基的方法一般有两种，一是用有机碱(四甲基胍(TMG)等)与7-ADCA 开成可溶盐；二是利用硅烷类试剂(如双(三甲基)硅脲(BSU)、六甲基二硅胺(HMDS)、三甲基氯硅烷(TMCS)等)与7-ADCA 反应，形成硅酯化的7-ADCA，在硅烷类试剂中，BSU 活性较强，但价格较贵，TMCS价格虽然便宜，但活性较差，综合考虑后，选择HMDS为硅酯化试剂，并同时加入糖精作为催化剂HMDS的活性。我们对头孢拉定水解析晶条件进行了研究，在适宜条件下，可得到收率高、纯度好的结晶，而且解决了工业生产中水解过程出现暴晶的问题，总收率可达90%。此工艺具有原材料易得，价格便宜，副产物少，三废易于处理，成本较低等优点，成品质量符合《中华人民共和国药典》2005 版标准。合成路线如图1。
7-ADCA硅酯的合成
将100g7-ADCA投入到反应罐中，加300mL甲苯，通入氮气，搅拌，加入120mLHMDS，加热88~90℃，加入糖精0.5g，物料很快变为透明黄色溶液，维持此温度搅拌0.5h。
混合酸酐的制备
将双氢苯甘氨酸邓氏盐168g，二氯甲烷500mL加至反应瓶中，通氮气，降温到0℃，加入2,6-二甲基吡啶0.5mL，继续降温到-15 ℃，加入特戊酰氯92mL，维持-10 ℃反应0.5h。
缩合反应
将混合酸酐降温至-40℃，将7-ADCA硅酯降温至0℃，再慢慢滴加至混合酸酐中，维持-30~-5℃反应1h。
水解
向水解罐中加入500mL去离子水，冷却至2 ℃。将上步缩合反应后的反应液和140mL的浓盐酸加入至水解罐中，10℃下搅拌15min。静置，分离二氯甲烷层，回收。水层中加入5g活性碳和1g硅藻土脱色，经过滤器过滤、水洗滤饼后合并滤液。合成过程如图1。

图1为头孢拉定的合成路线本药不良反应较轻，发生率也较低(有报道约为6%)。
1.过敏反应 主要为药疹(1%～3%)、药物热等，偶见过敏性休克。
2.胃肠道 恶心、呕吐、腹泻、上腹部不适等症状较为多见，偶见假膜性肠炎。
3.血液 个别患者可出现嗜酸粒细胞增多、白细胞总数或中性粒细胞减少等。
4.肾脏 少数患者可出现暂时性血尿素氮升高，但尚无严重肾脏毒性反应的报道。
5.肝脏 少数患者可出现碱性磷酸酶、丙氨酸氨基转移酶和天门冬氨酸氨基转移酶一过性升高。
6.其他 (1)尚有引起关节痛、头晕、胸闷、念珠菌性阴道炎的报道。(2)本药肌注部位疼痛明显，静脉注射后有发生静脉炎的报道。(3)长期用药可致菌群失调、维生素B族和维生素K缺乏、二重感染等。1.交叉过敏 对一种头孢菌素过敏者对其他头孢菌素类药也可能过敏。对青霉素类、青霉素衍生物过敏者也可能对头孢菌素过敏。
2.禁忌证 (1)对本药或其他头孢菌素类药过敏者。(2)有青霉素过敏性休克或即刻反应史者。
3.慎用 (1)对青霉素过敏者。(2)过敏性体质者。(3)肝、肾功能不全者。(4)胃肠道疾病，特别是抗菌药物相关性肠炎患者。
4.药物对妊娠的影响 本药可透过胎盘屏障，孕妇慎用。美国药品和食品管理局(FDA)对本药的妊娠安全性分级为B级。
5.药物对哺乳的影响 本药可经乳汁分泌，可暂时改变婴儿的肠道菌群平衡而导致腹泻，哺乳妇女应用时须权衡利弊。
6.药物对检验值或诊断的影响 (1)直接抗球蛋白试验 (Coombs)可呈阳性反应。(2)以硫酸铜法测定尿糖可呈假阳性。
7.用药前后及用药时应当检查或监测 长期用药时应检查肝、肾功能和血常规。
有关头孢拉定的药理、用途、合成方法、注意事项等是由Chemicalbook的侍艳编辑整理。（2015-12-28）药物-药物相互作用
1.与丙磺舒合用，可延迟本药经肾排泄，提高头孢拉定的血药浓度。
2.与克拉维酸合用，可增强本药对某些因产生β-内酰胺酶而对之耐药的革兰阴性杆菌的抗菌活性。
3.在体外与利福平或万古霉素合用，可增强本药对耐甲氧西林表皮葡萄球菌的抗菌作用。
4.与美西林合用，对大肠埃希菌、沙门菌属等革兰阴性杆菌具有协同抗菌作用。
5.与苯妥英钠合用，可延缓后者在肾小管的排泄。
6.与强利尿药(如呋塞米、依他尼酸、布美他尼等)、抗肿瘤药 [如卡莫司汀、链佐星(Streptozocin)等]、氨基糖苷类抗菌药物及多黏菌素E、多黏菌素B、万古霉素和保泰松等药物合用，可增加肾毒性。
药物-食物相互作用
食物可延缓本药的吸收，但不影响吸收总量。为半合成广谱头孢菌素，抗菌谱、用途均与头孢氨苄相似