BI 2536

4-[[(7R)-8-环戊基-7-乙基-5,6,7,8-四氢-5-甲基-6-氧代-2-喋啶基]氨基]-3-甲氧基-N-(1-甲基-4-哌啶基)苯甲酰胺是polo样激酶(PLKs)抑制剂。polo样激酶(PLKs)为在调节细胞周期过程中扮演重要角色的丝氨酸/苏氨酸激酶。在本领域的情况中公开了四种PLK，即PLK-1、PLK-2、PLK-3及PLK-4。BI-2536是一种有效的Plk1抑制剂，无细胞试验中IC50为0.83 nM。BI-2536可抑制 Bromodomain 4 (BRD4) ，其Kd值为37 nM，并有效地抑制 c-Myc 的表达。BI-2536可诱导凋亡而减弱自噬。Phase 2。

Target	Value
c-Myc ()
PLK1 (Cell-free assay)	0.83 nM
PLK2 (Cell-free assay)	3.5 nM
PLK3 (Cell-free assay)	9.0 nM
BRD4 (Cell-free assay)	37 nM(Kd)

除了Plk1, BI 2536也抑制 Plk2 和Plk3活性，只是抑制程度低点,IC50分别为3.5 nM和9.0 nM。BI 2536比一组63种其他蛋白激酶（IC50>10 μM）选择性高1000多倍。BI 2536 按10 nM 到 100 nM剂量作用于HeLa细胞，抑制有丝分裂中心体中γ-微管蛋白招募和Apc6 磷酸化，抑制染色体臂中释放黏结蛋白, 诱导产生单极主轴，及一些依赖Plk1的其他有丝分裂过程。与作用于Plk1 RNAi效果相一致, BI 2536处理HeLa细胞，使细胞周期停在G2/M期, 随后DNA分解及凋亡，且累积断裂的PARP p85片段，这种作用存在浓度依赖性。BI 2536抑制一组32种人肿瘤细胞系生长，EC50为2-25 nM,抑制指数生长的hTERT-RPE1,人脐静脉内皮细胞 (HUVECs),和正常大鼠肾脏(NRK) 细胞的增殖，EC50为12-31 nM。 BI 2536 抑制Plk1，降低甲状腺未分化癌(ATC)细胞如 CAL62, OCUT-1, SW1736, 8505C,和 ACT-1 的生长的生长和活力，EC50为1.4-5.6 nM。

BI 2536静脉注射给药多种移植瘤模型，每周一次或两次，效果都很好，通过使细胞周期停滞而抑制细胞增殖，随后诱导肿瘤细胞死亡。BI 2536按 50 mg/kg剂量处理HCT 116移植瘤，每周一次或两次，显著抑制肿瘤生长，T/C 分别为15%和0.3%。BI 2536每周处理两次BxPC-3和A549模型，也显著抑制肿瘤生长，T/C分别为5% 和14%。