2024年8月12日——加科思药业宣布其自主研发的SHP2抑制剂JAB-3312临床前研究成果在学术界具有声望的期刊《Journal of Medicinal Chemistry》发表。在文章中，加科思首次公开JAB-3312的结构，指出JAB-3312与其它SHP2抑制剂的结合口袋有显著不同，并定义了SHP2的新变构位点。
图片来源：加科思官微
在这篇文章中，加科思的研究团队详述了分子设计过程中的关键思路和实验结果。研究团队在确认新变构位点可利用的额外口袋后构建了全新的分子骨架。在针对新设计的分子和SHP2蛋白的共结晶分析中发现，新设计的分子能更好地结合到新发现的变构位点，强化了此类分子对SHP2的结合和抑制活性。研究团队在关注对SHP2抑制能力的同时，迭代优化分子的其它药代动力学参数，最终优化得到了各项参数均衡的高效SHP2抑制剂JAB-3312。
JAB-3312表现出了对SHP2变构位点更高的亲和力，以及更强的SHP2磷酸酶抑制活性。JAB-3312在临床前试验中相比其它SHP2抑制活性强20余倍，使得其在所有被用于临床试验的SHP2抑制剂中所需的药物剂量最低（1-4毫克，每日一次）。
加科思董事长兼CEO王印祥博士表示：“人体内约有180个和疾病相关的蛋白磷酸酶，但目前没有一款被成功开发成药，因此蛋白磷酸酶被贴上‘难成药靶点’标签。JAB-3312是全球唯一进入三期注册性临床试验的蛋白磷酸酶抑制剂，也是唯一的二代SHP2抑制剂。SHP2的突破不仅提供了巨大的临床价值，更具有重大的科学意义，为日后更多的蛋白磷酸酶抑制剂的开发提供了参考。我们希望通过此次文章发布，以及我们正在进行的KRAS G12C抑制剂与SHP2抑制剂联合用药试验极具前景的临床数据，为所有SHP2抑制剂的开发者以及更广泛的蛋白磷酸酶研究者带来信心。”
加科思于2018年启动SHP2抑制剂的临床开发，在各大国际肿瘤学会议上陆续公布的临床试验结果数据在业界引发了较大的反响。根据加科思在2024年6月的美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上发布的数据显示，glecirasib与JAB-3312联合用药用于KRAS G12C突变的一线非小细胞肺癌确认客观缓解率（cORR）为64.7%（66/102），中位无进展生存期（mPFS）为12.2个月。最优剂量组为每日800毫克glecirasib与2毫克JAB-3312联用（JAB-3312给药一周，停药一周）确认客观缓解率（cORR）为77.4%（24/31），54.8%（17/31）的患者肿瘤缩小超过50%，达到深度缓解。从安全性数据来看，在全部研究患者中，三级或四级治疗相关不良事件（TRAE）的比例为43.8%，无治疗相关的死亡，整体安全性可控。
关于JAB-3312
JAB-3312是一种高选择性的SHP2抑制剂，具有同类最佳潜力。加科思目前正在中国和美国进行多项JAB-3312的临床试验，包括和KRAS G12C抑制剂glecirasib等项目的联合用药试验。JAB-3312是全球唯一进入三期试验的SHP2抑制剂，与glecirasib联用一线治疗KRAS G12C突变的三期临床试验正在进行。
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