新血管生成在前列腺癌 (PCA) 生长和转移中的作用已得到充分证实,但开发有效且无毒的血管生成药理学抑制剂仍然是一个未完成的目标。在这方面,通过无毒植物化学物质靶向异常血管生成可能是针对PCA的有吸引力的血管预防策略。方法和结果:本研究的基本原理是比较四种纯非对映异构体黄酮木脂素的抗血管生成潜力,即水飞蓟宾 A、水飞蓟宾 B、异水飞蓟宾 A 和异水蓟蓟素 B,我们之前确定它们是水飞蓟提取物中的生物活性成分。结果表明,经口喂养这些黄酮木脂素(50和100 mg/kg体重)可有效抑制晚期人PCA DU145异种移植物的生长。免疫组织化学分析显示,这些黄酮木脂素抑制肿瘤血管生成生物标志物(CD31和巢蛋白)和调节血管生成的信号分子(VEGF,VEGFR1,VEGFR2,phospho-Akt和HIF-1α),而不会对荷瘤小鼠正常组织(肝脏,肺和肾脏)的血管计数产生不利影响。这些黄酮木脂素还抑制了小鼠背侧主动脉离体萌发的微血管,以及VEGF诱导的细胞增殖、毛细血管样管的形成和体外人脐静脉内皮细胞(HUVEC)的侵袭性。HUVEC的进一步研究表明,这些非对映异构体靶向细胞周期、细胞凋亡和VEGF诱导的信号级联反应。三维生长测定以及共培养侵袭和体外血管生成研究(使用 HUVEC 和 DU145 细胞)表明非对映异构体对 PCA 和内皮细胞的有效性不同。结论:总体而言,这些研究阐明了来自水飞蓟的纯黄酮木脂素的抗血管生成功效的比较,并表明它们在预防 PCA 血管中的有用性。
识别和开发靶向雄激素和雄激素受体 (AR) 信号传导的新型无毒植物化学物质仍然是前列腺癌 (PCA) 控制的优先事项。方法和结果:在本研究中,我们评估了使用人 PCA LNCaP(突变 AR)、22Rv1(突变 AR)和 LAPC4(野生型 AR)细胞的异硅蓟宾 B 的抗雄激素功效。异硅蓟宾 B (10-90 μM) 处理可降低 LNCaP、22Rv1 和 LAPC4 细胞中的 AR 和前列腺特异性抗原 (PSA) 水平,但不会降低非肿瘤性人前列腺上皮 PWR-1E 细胞中的 AR 和前列腺特异性抗原 (PSA) 水平。异硅苷宾 B 处理还抑制合成雄激素 R1881 诱导的 AR、PSA 表达和细胞生长的核定位,并导致 G(1) 停滞。在确定 AR 降解的机制研究中,异硅蓟宾 B 导致 Akt(Ser-473 和 Thr-308)和 Mdm2 (Ser-166) 的磷酸化增加,这与 AR 降解有关,因为 PI3K 抑制剂 (LY294002) 恢复的 AR 水平预处理。此外,激酶死亡的 Akt 的过表达在很大程度上逆转了异硅蓟宾 B 介导的 AR 降解,表明 Akt 在 AR 降解中起着关键作用。抗体下拉结果还表明,异硅蓟宾B处理增强了Akt、Mdm2和AR之间的复合物的形成,促进了磷酸化依赖性AR泛素化及其蛋白酶体的降解。结论:总之,本研究结果确定了异硅蓟宾 B 介导的人 PCA 细胞中抗癌作用的新机制。
水飞蓟素及其成分之一水飞蓟宾对前列腺癌(PCA)具有很强的功效;然而,水飞蓟素(黄酮木脂素的混合物)其他成分的抗癌功效和相关机制在很大程度上是未知的。方法和结果:在这里,我们评估了从水飞蓟素中分离的两种纯化合物异水蓟宾 B 和异水飞蓟宾 A 在人前列腺癌 LNCaP 和 22Rv1 细胞中的抗癌功效。异硅蓟宾 B 和异水蓟蓟宾 A 处理导致生长抑制和细胞死亡,以及两种细胞系中强烈的 G(1) 阻滞和凋亡。在检查细胞周期和细胞凋亡调节因子变化的研究中,异硅蓟宾 B 和异水蓟苷宾 A 导致细胞周期蛋白(D1、D3、E 和 A)和细胞周期蛋白依赖性激酶(Cdk2、Cdk4 和细胞分裂周期 25A)的水平降低,但导致 p21、p27 和 p53 水平升高,但在 22Rv1 细胞中,异硅蓟宾 B 导致 p21 蛋白水平降低。异硅蓟素 B 和异硅蓟苷 A 诱导的细胞凋亡伴随着聚 (ADP-核糖) 聚合酶、半胱天冬酶-9 和半胱天冬酶-3 裂解的增加以及存活素水平的降低。与LNCaP和22Rv1细胞相比,异水蓟宾B和异水蓟蓟宾A在非肿瘤性人前列腺上皮PWR-1E细胞中的抗增殖和细胞毒性潜力要小得多,表明这些化合物具有转化选择性作用。结论:本研究首次发现从水飞蓟素中分离出的两种非对映异构体异水蓟蓟宾B和异水飞蓟宾A具有通过细胞周期停滞和细胞凋亡诱导介导的抗PCA活性。
最近报道了水飞蓟素的抗黑素生成作用,但尚未研究单个成分的详细酪氨酸酶抑制特性。本研究旨在证实酪氨酸酶抑制及其基于单一代谢物的机制。方法和结果:发现黄酮木脂素是黄酮木脂素,分别由异水蓟苷 A (1)、异水蓟苷 B (2)、水飞蓟苷 (3)、2,3-二氢硅烷基苯胺素 (4)、水飞蓟素 A (5)、水飞蓟素 B (6) 和水飞蓟宾 (7) 组成。 分离的黄酮木脂素 (1-7) 显著抑制酪氨酸酶的单酚酶 (IC50 = 1.7-7.6 μM) 和二酚酶 (IC50 = 12.1-44.9 μM)。与母体骨骼相比,它们的抑制效果是母体骨骼的 10 倍 (8-10)。使用N-乙酰基-l-酪氨酸作为底物的HPLC分析也证明了抑制功能。The predominant formation of Emet·我从滞后时间的延长和酶的静态活性降低中得到证实。结论:各供试化合物均与酪氨酸酶具有显著的结合亲和力,KSV值分别为0.06-0.27×104 L·mol-1,与IC50s相关性较好。在动力学研究中,所有黄酮醇素(1-7)都是混合I型(KI<KIS)抑制剂,而它们的母体骨骼(8-10)是竞争性骨骼。UPLC-ESI-TOF/MS分析表明,分离出的抑制剂是目标植物中含量最高的代谢产物。
水飞蓟是一种被广泛食用的植物,用于一系列所谓的健康益处。水飞蓟的主要提取物称为水飞蓟素,这是一种复杂的混合物,含有许多与结构相关的黄酮木脂素、类黄酮、紫杉叶素和许多其他成分。大多数提取物中存在的主要黄酮木脂素是水飞蓟宾 A、水飞蓟宾 B、异水飞蓟宾 A 和异水蓟宾 B、水飞蓟酸、水飞蓟克里斯汀和异水飞蓟素。据报道,水飞蓟素本身在体外抑制CYP2C8活性,但尚未研究单个黄酮木脂素对该酶的影响。方法和结果:为研究水飞蓟提取物及其主要黄酮木脂素(水飞蓟宾A、水飞蓟宾B、异水飞蓟宾A和异水蓟素B)在相关浓度下对CYP2C8活性的影响,采用人肝微粒体(HLM)结合CYP2C8的酶选择性底物,在体外研究了水飞蓟提取物和黄酮木脂素对CYP2C8酶活性的影响, 阿莫地喹。使用液相色谱-串联质谱(LC/MS-MS)分析代谢物的形成。用引起酶活性抑制50%的浓度(IC50)来表示抑制程度。异硅蓟宾是非对映异构体异链蓟宾 A 和异硅蓟宾 B 的混合物,是最有效的抑制剂,其次是异硅蓟宾 B,IC50 值(平均 ± SE)分别为 1.64 ± 0.66 μg/mL 和 2.67 ± 1.18 μg/mL。异水飞蓟宾后观察到的抑制效力的排名顺序是水飞蓟宾>异水飞蓟宾A>水飞蓟宾A>水飞蓟提取物>和水飞蓟宾B。结论:这些体外结果表明,异水飞蓟宾和异水飞蓟宾B对CYP2C8活性具有潜在的显着抑制作用。然而,由于大多数市售制剂中记录的黄酮木脂素的生物利用度差,因此在补充口服奶蓟提取物的人类中不太可能达到观察到的 IC50 值。
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王玲