高尖杉素 （HHT） 是一种具有抗白血病活性的植物生物碱，目前用于治疗急性、慢性白血病和 MDS。方法和结果：在这项研究中，我们发现 HHT 可以诱导多种人髓系白血病细胞系 （U937、HL-60、HEL、THP 和 K562） 凋亡。U937 和 HL60 细胞在用 HHT 处理后发生快速凋亡，如膜联蛋白 V 结合能力增加、caspase-3 激活和聚 （ADP-核糖） 聚合酶 （PARP） 裂解所示。此外，在HHT诱导的细胞死亡过程中，bax的表达上调，而bcl-2的表达仅略有下降。重要的是，从急性髓系白血病患者那里获得的原代白血病细胞的治疗导致了快速凋亡。结论：因此，我们的数据提供了 HHT 的机制，并证明了使用 HHT 治疗人髓系白血病的合理性。
酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）主要用于非小细胞肺癌（NSCLC）治疗。不幸的是，吉非替尼治疗一段时间会导致耐药性，并导致临床治疗失败。方法和结果：因此，迫切需要探索新的化合物来克服这种耐药性。在这里，我们研究了高铁尖杉碱（HHT）的抗肿瘤作用，HHT（一种从头孢杆菌中提取的天然化合物）在体外和体内对吉非替尼耐药的NSCLC细胞系的抗肿瘤作用。与野生型EGFR的A549细胞相比，EGFR T790M突变的NCI-H1975细胞对HHT处理更敏感。HHT抑制细胞生长、细胞活力和集落形成，并通过线粒体途径诱导细胞凋亡。此外，我们探索了HHT抑制NSCLC细胞的机制。肺癌患者中存在较高水平的白细胞介素-6（IL-6），突变的EGFR和TGFβ信号需要IL-6通过gp130/JAK通路上调至过度活跃的STAT3，STAT3是一种致癌蛋白，被认为是癌症治疗的潜在靶点。HHT 可逆抑制 IL-6 诱导的 STAT3 酪氨酸 705 磷酸化并降低抗凋亡蛋白表达。吉非替尼耐药NSCLC异种移植试验也证实了HHT在体内的抗肿瘤作用。结论：因此，HHT 在吉非替尼耐药 NSCLC 治疗中具有潜力。
基于同型哈林酮的诱导方案已在中国广泛用于急性髓系白血病患者。然而，其疗效尚未在一项针对大量人群的多中心随机对照试验中得到检验。我们评估了基于高哈灵顿碱的诱导治疗新诊断的急性髓系白血病的疗效和安全性。方法和结果：这项开放标签、随机、对照的 3 期研究于 2007 年 9 月至 2011 年 7 月在中国的 17 家机构进行。未经治疗的 14-59 岁急性髓系白血病患者被随机分配（通过计算机生成的分配计划，无分层）以 1：1：1 的比例接受三种诱导方案之一：高尖糖碱 2 mg/m（2） 每天，第 1-7 天，阿糖胞苷 100 mg/m（2） 每天，第 1-7 天，阿柔比星 20 mg/天，第 1-7 天 （HAA）;高尖杉醇碱 2 mg/m（2） 每天，第 1-7 天，阿糖胞苷 100 mg/m（2），第 1-3 天，柔红霉素 40 mg/m（2） 每天 （HAD）;或柔红霉素 40-45 mg/m（2），第 1-3 天，阿糖胞苷 100 mg/m（2），第 1-7 天 （DA）。完全缓解的患者接受了两个周期的中等剂量阿糖胞苷治疗（第 1-3 天每 12 小时 2 g/m（2））。主要终点是意向治疗人群中两个诱导治疗周期后达到完全缓解的患者比例和无事件生存期。该试验已在中国临床试验注册库注册，注册号为ChiCTR-TRC-06000054。 我们招募了 620 名患者，其中 609 名被纳入意向性治疗分析。HAA 组 206 例患者中有 150 例 （73%） 完全缓解，DA 组 205 例患者中有 125 例 （61%） （p=0.0108）;3年无事件生存率为35.4%（95%CI 28.6-42.2）比23.1%（95%CI 17.4-29.3;p=0.0023）。HAD组198例患者中有133例（67%）完全缓解（vs DA，p=0·20），3年无事件生存率为32.7%（95%CI 26.1-39.5;vs DA，p=0.08）。所有组的不良事件基本相同，除了HAA（206例中的12例[5.8%]）和HAD组（198例中的13例[6.6%]）组在30天内死亡的患者多于DA组（205例中的2例[1%];p=0.0067 vs HAA;p=0.0030 vs HAD）。结论：高哈林酮、阿糖胞苷和阿曲比星的方案是年轻、新诊断的急性髓系白血病患者的一种治疗选择。
Homoharringtonine （HHT） 是一种由各种头孢类植物产生的天然生物碱，在急性和慢性髓系白血病中具有抗白血病活性。然而，高尖酸酯碱也会在胃肠道中引起意想不到的影响，如腹泻和恶心/呕吐，但这些不良反应背后的机制尚未明确。方法和结果：在本研究中，我们发现高尖酸酯碱影响肠 Caco-2 细胞单层的上皮通透性。高尖酸酯碱以剂量和时间依赖性方式降低了 Caco-2 细胞的跨上皮电阻 （TER）。Homoharringtonine效应是可逆的，在所用浓度下未观察到细胞毒性。高尖酸酯碱同时增加了与TER减少相关的4 kDa和40 kDa FITC-右旋糖酐的细胞旁通量。免疫印迹分析显示，高尖糖酸酯碱降低了 claudin-3、-5 和 -7 等 TJ 成分的蛋白表达。然而，这些 claudins 的转录水平并未被 Homoharringtonine 处理抑制。高尖酸酯碱还干扰了claudin-1和-4的细胞定位。这些变化与减少的屏障功能相吻合。结论：我们的研究结果表明， Homoharringtonine 通过调节 claudin 亚型的蛋白质表达和定位来增强 Caco-2 细胞单层的细胞旁通透性;这些作用可能是造成高尖酸酯碱胃肠道作用的原因。
目的是研究 EphB4 在伊马替尼 （IM） 耐药性中的作用以及导致同型哈林全碱 （HHT） 导致伊马替尼对慢性粒细胞白血病 （CML） 细胞系敏感性的机制。方法和结果：我们在首次诊断和复发期时建立 CML 患者的细胞系，并将它们分别命名为 NPhA1 和 NPhA2。获得稳定的低表达 EphB4 细胞 （NPhA2-sh）。通过Western blot检测细胞中活化的信号蛋白。与NPhA1细胞系相比，EphB4在IM抗性NPhA2中过表达，但与NPhA2和NPhA1细胞系相比，敲低NPhA2-EphB4-sh细胞中EphB4 mRNA和蛋白的表达显著降低（P < 0.001）。NPhA2-EphB4-sh细胞对IM敏感（IC50 0.93 mg/L），NPhA2表现出IM耐药（IC50 5.45 mg/L）（P < 0.001）。同时，与NPhA2-EphB4-sh相比，NPhA2细胞中磷酸化Rac1/cdc42显著升高（P < 0.001）。HHT+IM孵育NPhA2细胞凋亡率达到58.71 ±2.39 %，高于单独IM孵育的NPhA2细胞（P = 0.002）。IM孵育的NPhA2细胞的IC50为5.45 mg/L。然而，HHT+IM共刺激使NPhA2细胞的IC50从5.45降至1.17 mg/L（P < 0.001）。此外，HHT阻断了NPhA2细胞中EphB4/RhoA的表达，但并未下调磷酸化MEK/ERK。EphB4 的过表达有助于 CML 系细胞的 IM 耐药性。结论：EphB4/RhoA 可能是 IM 耐药的新标志物。HHT+IM通过阻断CML细胞系中的EphB4/RhoA通路，比单独IM获得了更多的治疗优势。
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王玲