化疗耐药性是乳腺癌患者治疗的一大问题,极大地限制了一线化疗药物紫杉醇的使用。方法和结果:探讨transgelin 2在人乳腺癌紫杉醇抗性细胞系(MCF-7/PTX)中的作用以及丹参酸A(SAA)的逆转机制,丹参酸A(SAA)是一种从丹参中提取的酚类活性化合物。Western blotting和realtime quantitative polymerase chain reaction(qRT-PCR)表明,transgelin 2可能通过激活磷脂酰肌醇3-激酶(PI3 K)/Akt信号通路抑制MCF-7/PTX细胞凋亡来介导紫杉醇耐药性。MTT法和流式细胞术证实了SAA的逆转能力,具有9.1倍的逆转指数,增强了紫杉醇诱导的凋亡细胞毒性。此外,SAA有效阻止了包括P-糖蛋白(P-gp)、多药耐药相关蛋白1(MRP1)和乳腺癌耐药蛋白(BCRP)在内的转明胶蛋白2和腺苷-三磷酸结合盒转运蛋白(ABC转运蛋白),并对MCF-7/PTX细胞中PI3 K/Akt信号通路表现出抑制作用。综上所述,SAA可以通过抑制转明蛋白2的表达来逆转紫杉醇耐药性,其机制涉及PI3 K/Akt通路激活的衰减和ABC转运蛋白的上调。结论:这些结果不仅揭示了SAA在逆转紫杉醇耐药性方面的潜在应用,从而促进了乳腺癌化疗的敏感性,而且强调了transgelin 2在乳腺癌紫杉醇耐药性发展中的潜在作用。
丹参(Salvia miltiorrhiza Bunge)在传统中医(TCM)中被广泛使用,通常与其他草药结合使用,以治疗各种疾病。最近的研究集中在其在治疗呼吸系统疾病(肺炎和肺纤维化)中的可能作用,并发现它具有保护肺部形态和功能的药理活性。然而,这项活动的机制尚未得到澄清。方法和结果:本研究旨在探讨丹参药理活性的成分丹参酸A(SAA)的抗肺纤维化作用及其作用机制。采用博来霉素(BLM)诱导的大鼠肺纤维化评价SAA的抗纤维化作用,采用成纤维细胞研究其机制。 BLM处理的大鼠表现出肺泡壁厚度增加和肺组织中胶原蛋白沉积的增加,但这些病理通过每天给予SAA大大减弱。我们还发现,SAA在体外显著抑制了成纤维细胞的增殖、粘附和迁移。这在一定程度上是由于 SAA 处理后细胞周期停滞和凋亡的强烈诱导。与这些表型一致,我们观察到细胞周期相关蛋白 cyclin D1、cyclin E1 和 cyclin B1 的表达降低,而 p53 和 p21 的表达增加,在 SAA 处理的细胞中。此外,SAA处理后,抗凋亡Bcl-2蛋白呈剂量依赖性下降,而裂解的caspase-3蛋白增加。结论:这些结果表明,SAA对大鼠肺纤维化的缓解是由于对成纤维细胞增殖的抑制和诱导细胞凋亡,主要通过p53依赖性生长停滞和凋亡发生。我们建议应将SAA视为一种潜在的新型治疗剂,用于治疗纤维化肺疾病。
CC趋化因子配体-20(CCL-20)/巨噬细胞炎症蛋白-3α被认为是最重要的趋化因子之一,在动脉粥样硬化发生中起关键作用,但CCL-20的调控机制尚未明确。本研究旨在探讨丹酚酸A(SAA)对巨噬细胞和ApoE缺陷(ApoE)小鼠CCL-20表达的影响。方法和结果:在RAW264.7细胞的蛋白质和信使RNA水平上均检测到CCL-20的表达。我们在腹膜内注射 SAA 的 ApoE 小鼠中验证了结果。Western blot检测p38丝裂原活化蛋白激酶的磷酸化,采用p38抑制剂研究CCL-20的调控机制。苏木精、伊红和Oil-Red-O染色评估ApoE小鼠动脉粥样硬化病变和脂质积累情况。免疫组化分析检测动脉粥样硬化病变中CCL-20和CCR6的表达。免疫荧光分析用于证明CCL-20的起源。 重组肿瘤坏死因子-α (TNF-α) 在 RAW264.7 细胞中以剂量和时间依赖性方式上调 CCL-20 的产生。TNF-α诱导的CCL-20产生的活性似乎受到SAA的显著抑制。使用 p38 丝裂原活化蛋白激酶抑制剂,我们发现 p38 介导了 TNF-α- 和 SAA 诱导的 CCL-20 表达变化。此外,对ApoE小鼠主动脉根部的免疫组织化学分析也表明,SAA处理后CCL-20和CCR6的表达均显著下调。此外,SAA的治疗抑制了动脉粥样硬化斑块的进展和脂质积累。结论:TNF-α升高,但SAA通过新机制显著抑制CCL-20的产生。
方法和结果:本研究旨在观察丹酚酸 A(SAA)预处理在心肌缺血/再灌注 (I/R) 过程中对心肌的影响,并阐明双特异性蛋白磷酸酶 (DUSP) 2/4/16、ERK1/2 和心肌 I/R 过程中 JNK 通路的相互关系,最终目的是阐明 SAA 如何对 I/R 损伤 (IRI) 发挥心脏保护作用。将Wistar大鼠分为对照组(CON)、I/R组、SAA+I/R组、ERK1/2抑制剂PD098059+I/R组(PD+I/R)、PD+SAA+I/R组、JNK抑制剂SP600125+I/R组(SP+I/R)6组。使用 Langendorff 装置研究了 SAA 在 I/R 期间对心肌的心脏保护作用。监测心率(HR)、左心室收缩压(LVSP)、左心室舒张末期压(LVEDP)、最大心室压上升和下降率(±dp/dtmax)、心肌梗死面积(MIA)、乳酸脱氢酶(LDH)和心肌细胞凋亡。为了确定 JNK 和 ERK1/2 通过 DUSP2/4/16 和 SAA 预处理之间的串扰,进行了 siRNA-DUSP2/4/16。Western blot法检测心肌细胞中Bcl-2、Bax、caspase 3、p-JNK、p-ERK1/2和DUSP2/4/16的表达水平。结果表明,SAA预处理和SP应用可降低LDH、MIA和细胞凋亡,改善心脏功能各项指标。I/R组p-ERK1/2和DUSP4/16表达水平与CON组相比差异无统计学意义,但SAA+I/R、PD+SAA+I/R和SP+I/R组p-ERK1/2、Bcl-2和DUSP4/16蛋白表达水平较高,p-JNK、Bax、caspase 3和DUSP2表达水平降低。上述指标在SAA+I/R组和SP+I/R组间差异无统计学意义。与SAA+I/R组相比,SAA+si-DUSP2+I/R组p-ERK1/2升高,p-JNK降低,而SAA+si-DUSP4+I/R组p-ERK下调,p-JNK上调。结论:SAA通过抑制DUSP2介导的JNK去磷酸化和激活DUSP4/16介导的ERK1/2磷酸化,对心肌IRI具有抗凋亡作用。
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王玲