Протетинтирозинкиназа JAK / сигнальный преобразователь и активатор транскрипции Сигнальный путь STAT является еще одним важным видом цитокиновых сигнальных путей после открытия пути Ras.
JAK (Янускиназа) представляет собой разновидность протеинтирозинкиназы, на данный момент найдено четыре члена семейства, а именно JAK1, JAK2, TYK2 и JAK3. Первые три широко распространены в различных тканевых клетках, в то время как JAK3 можно обнаружить только в костном мозге и лимфатической системе. STAT (преобразователь сигналов и активатор транскрипции) являются прямыми субстратами JAK, способными передавать сигнальный состав в ядро для регуляции экспрессии определенных генов.
Протеинкиназа тирозинкиназы Janus (JAK) нерецепторных протеинтирозинкиназ (протеинтирозинкиназа, PTK), идентифицированных в последние годы, которые играют важную роль в процессе передачи клеточных сигналов. Он может быть активирован после того, как соответствующий рецептор цитокина был связан лигандом, и может активировать другую молекулу сигнального белка «преобразователь сигнала и активатор транскрипции». (STAT) для достижения индукции экспрессии целевого гена. Семейство протеинтирозинкиназ JAK является третьим по величине семейством нетрансмембранных протеинтирозинкиназ (NMPTK), которое уступает только Src и Tec, включая в общей сложности четыре члена, а именно JAK1, JAK2, JAK3 и Tyk2.
Они различаются по размеру с молекулярной массой в диапазоне от 120 до 140 кДа. Молекулы семейства JAK можно структурно разделить на две части: С-конец состоит из двух тесно связанных тирозинкиназоподобных доменов, причем один, расположенный ближе к С-концу, представляет собой каталитическую область JAK-киназы, а другой киназный домен, расположенный на его N-конце, не обладает тирозинкиназной активностью. В настоящее время считается, что он может играть роль в соединении киназы JAK с другими видами сигнальных белковых молекул. N-конец киназ JAK содержит субдомены A, B, C, D и E 5 , которые называются доменами гомологии JAK или доменом JH. Предполагается, что эта область может участвовать в соединении между киназой JAK с рецептором цитокинов или другими видами сигнальных белковых молекул. В отличие от большинства рецепторов фактора роста, обладающих тирозинкиназной активностью, цитокиновые рецепторы обычно не содержат активного тирозинкиназного домена в цитоплазматической части и, следовательно, не способны активировать другие виды сигнальных молекул, как это делает рецептор фактора роста, используя собственный тирозин. киназная активность при связывании лиганда. Но нетрансмембранная протеинтирозинкиназа, содержащаяся в клетке-мишени, под действием цитокинов способна опосредовать активацию сигнальных белковых молекул после связывания цитокина с его рецептором [4].
STATs , как белки-мишени JAK, принадлежат к семейству факторов транскрипции, представленных в цитоплазме. STAT1α, STAT2 представляют собой два фактора транскрипции, активируемые во время сигнальной трансдукции интерферона α /&бета;. Более того, ДНК-связывающие белки, образующиеся после стимуляции клеток-мишеней IFN-γ являются диммерами STAT1α. Поскольку эти белки могут активироваться при стимуляции внешними сигналами и далее напрямую переноситься в ядро, запуская транскрипцию соответствующих генов-мишеней, их называют STAT [5]. Кроме того, существует еще один вид STAT с С-концом, содержащим на 38 аминокислот меньше, чем STAT1α, определяемый как STAT1β. После этого были клонированы IL-6-активированные STAT3, STAT3β, IL-12-активированные STAT4, пролактин-активированные STAT5 и IL-4-активированные STAT6, а также белки STAT у дрозофилы [6, 7]. Размер молекулы STAT1/STAT6 млекопитающих составляет от 734 до 851 аминокислоты.
Структура может быть разделена на N-концевую консервативную последовательность, ДНК-связывающий домен в средней области, SH3-подобный домен, SH2. домен и С-концевой домен активации транскрипции. Многие виды цитокинов и неиммунных биохимических сред способны активировать сигнальный путь JAK/STAT. К таким молекулам относятся интерферон (INF), гликопротеин 130 (GP130), лиганд рецептора семейства интерлейкинов (IL-6), фактор ингибирования лейкемии (LIF), лиганд фактора роста эпидермиса тирозинкиназы, лиганды рецептора, лиганд ангиотензина ( ANG) рецептора, сопряженного с G-белком, а также гормона роста и пролактина и др. [8-10]. Эти лиганды и соответствующие рецепторы приводят к активации JAK с активированным рецептором. JAK вызывают фосфорилирование специфических остатков тирозина и делают его местом связывания STAT и других внутриклеточных сигнальных молекул. Собранные в этих локусах STAT фосфорилируются и активируются под действием JAK. Активированные STAT диссоциируют от рецептора, подвергаются димеризации, а затем проникают через ядерную мембрану и входят в ядро, чтобы регулировать экспрессию ассоциированных генов.
Сигнальный путь JAK/STAT участвует в широком спектре внутриклеточные процессы клеточной пролиферации, дифференцировки, апоптоза и иммунной регуляции. С 2005 года ряд исследований показал, что мутация янус-киназы 2 (JAK2) (JAK2V617F) связана с тремя заболеваниями, связанными с кровью: истинной полицитемией, тромбоцитемией и миелофиброзом. Мутация киназы JAK1 и JAK3 связана со многими воспалительными заболеваниями иммунной системы, такими как ревматоидный артрит. Благодаря этим выводам в настоящее время насчитывается более дюжины ингибиторов JAK, включая руксолитиниб компании Incyte Pharmaceuticals (США), которые вступили в фазу клинической разработки (см. таблицу справа). Ингибиторы JAK в основном применяются для лечения таких заболеваний, как фиброз костного мозга, ревматоидный артрит, псориаз, истинная полицитемия, рак поджелудочной железы, рак крови и первичная тромбоцитемия.