吡嘧司特钾性质、用途与生产工艺
吡嘧司特钾是眼科的一种常用药物，又称哌罗司特钾、眼立爽、普利敏、倍米司特、吡嘧司特，属于过敏介质释放抑制剂，可阻止组胺、白三烯类(D4、B4以及SRS等)、前列腺素D2、血栓素B2以及细胞激活因子等致敏物的释放，抑制Ⅰ型抗原一抗体反应，并抑制磷酸二酯酶的作用(似可增强cAMP的作用)。另外本品也是一种肥大细胞稳定剂，能稳定肥大细胞膜，抑制嗜酸粒细胞和中性粒细胞的游走和活化，减少炎症细胞浸润和组织损伤。吡嘧司特钾滴眼液可用于过敏性结膜炎、春季卡他性结膜炎，经眼给药： 每侧一次1滴，早晚各1次。口服制剂可用于变应性鼻炎、支气管哮喘。口服： 过敏性鼻炎： 每次5mg，bid，早、晚餐后服用，疗程4周; 支气管哮喘： 每次10mg，bid; 5～11岁，每次5mg; 11岁以上，每次10mg，均为bid，早、晚餐后服用，疗程6周，需要注意的是吡嘧司特钾不能单独用于急性哮喘，为迅速缓解哮喘急性发作，需应用β2激动药或皮质激素，症状控制后，逐步减少β2激动药或皮质激素的用量，直到停用。本品在体内代谢，生成葡萄糖醛酸结合物而由尿排泄。
吡嘧司特钾，又名Alegysal，哌罗司特 ，哌罗司特钾，眼立爽，普利敏，倍米司特，吡嘧司特；化学名 9-甲基-3-(1H-四唑-5-基)-4H-吡啶骈[ 1, 2-a]吡啶-4-酮钾盐)，是 Bristol-Myers 公司研制开发的一种新型肥大细胞膜稳定药，该药主要通过抑制 I型过敏反应炎症介质的释放, 尤其是组胺、白三烯类及前列腺素等的释放而发挥作用。临床主要用于过敏性哮喘、过敏性鼻炎的预防和治疗，亦可用于治疗特异性皮炎。滴眼剂可用于过敏性结膜炎和春季卡他性结膜炎。
淡黄色结晶性粉未，无臭，味苦，极易溶于水，甲醇或乙醇中难溶，乙醚中几乎不溶。
1.路线Ⅰ：以氰乙酸乙酯 ( 2)为原料 ,其中A法先制得中间体 5-乙氧羰甲基 -1H-四唑 ( 3) , 3再与2-氨基 -3-甲基吡啶 ( 6)和原甲酸三乙酯进行缩合 -环化反应得到吡嘧司特 ( 4) , 4与氢氧化钾成盐得 1,本法所得的粗品总收率较高 ( 65. 7% ); B法反应步数与A法相同 ,但总收率较低 ( 30% ) ,主要原因是由 2-氰基 -3-乙氧基丙烯酸乙酯 ( 5)制备 4时 ,有副产物 3-乙氧羰基 -4-亚胺基 -9-甲基-4H-吡啶并 [1,2-a ]嘧啶生成 ,经试验发现 ,本法所得产品需经 2次重结晶 ,才能使有关物质的含量小于 0. 5%。
2.路线Ⅱ：以 6为原料 ,采用一锅合成工艺 ,其中C法先得4,再成盐得 1,总收率为 66. 8% ; D法先得 7,再经环合成盐得 1,总收率为 57. 9% ,但经过试验发现 , C法和D法所得产品需经 3次重结晶 ,才能使有关物质的含量小于 1. 0% ,经精制以后的实际总收率分别为 43. 5% 和 36. 6%。
图1为吡嘧司特钾的两种合成路线图
1.为肥大细胞稳定剂，可阻止组胺、白三烯类(D4、B4以及SRS等)、前列腺素D2、血栓素B2以及细胞激活因子等致敏物的释放，抑制Ⅰ型抗原一抗体反应，并抑制磷酸二酯酶的作用(似可增强cAMP的作用)。健康成人服本品10mg，Tmax约为1h;按上量每日2次(早餐及午餐后)，最低血药浓度于第2日达稳态，在肺组织中维持有效浓度t1/2为4～5h。本品在体内代谢，生成葡萄糖醛酸结合物而由尿排泄。连续服用未见蓄积。
2.为特异性I型变态反应抑制剂，能剂量依赖性地抑制抗原-抗体反应引起的组胺、白三烯C4和白三烯D4、血栓素A2、前列腺素D2 和B细胞激活因子等的释放。能强效抑制细胞外钙内流和细胞内钙的释放，能抑制磷酸二酯酶活性，升高细胞内cAMP水平，也能抑制花生四烯酸的释放和代谢。可减轻被动皮肤过敏反应和实验性哮喘。
健康受试者单剂量口服吡嘧司特钾后 1 ～ 2 h内达血浆峰值 , 4 ～ 5 h自体内消除 , 血浆结合率96%。 健康成人在两餐之间口服吡嘧司特钾单剂量2.5, 5, 10, 20和 40 mg后吸收呈剂量依赖性 。 给药后 1～ 1.7 h血浆达峰浓度,半衰期为 4 ～ 5 h。
健康成人服用吡嘧司特钾 10 mg, bid(早、午餐后服)连续 3 d, 药物最低血浆浓度从 d2起达稳态,在人肺组织中维持在有效浓度 。健康成人在两餐之间口服吡嘧司特钾单剂量 2.5, 10和 40 mg, 24 h后尿药排泄量达 83.5% ～ 87.7%。
口服吡嘧司特钾 10 mg, tid(餐后 )共 7 d, d8后药物的尿排泄率与口服吡嘧司特钾单剂量后的尿排泄率相似 ,表明本品无蓄积作用。尿代谢主要为葡萄糖醛酸共轭化合物。
在1 d滴眼试验中,以 0.1%及 0.5%的吡嘧司特钾滴眼液对健康成年男性(5人)进行每次 2滴, 1日 4次滴眼时,吡嘧司特钾的血药峰浓度(Cmax)和达峰时间(Tmax)分别为(2.8±0.7)ng·mL-1和 1.0 h及(9.7 ±2.2)ng· mL-1和 1.0h。另外,最终滴眼 35h后血浆中吡嘧司特钾浓度在可检出限(1.0 ng·mL-1)以下。
在1周连续滴眼试验中,以 0.5%吡嘧司特钾滴眼液对健康成年男性(6人)进行 1日 4次, 1周连续滴眼时, d1和 d7的血浆中药物浓度变化相似,未见连续滴眼引起的蓄积。另外,最终滴眼 35 h后血浆中吡嘧司特钾浓度在可检出限(1.0 ng·mL-1)以下。
1.用于过敏性哮喘、过敏性鼻炎的预防和治疗。
2.用于治疗特异性皮炎。
3.滴眼剂可用于过敏性结膜炎和春季卡他性结膜炎。
有关吡嘧司特钾的概述、理化性质、药理作用、应用等是由Chemicalbook的丁红编辑整理。（2015-12-28）
偶见头痛、呕吐、胃部不适、口干、便秘、恶心，检验可见血小板计数增加、血红蛋白值下降和AST、ALT、rGT、ALP值升高，以及蛋白尿。也可有皮肤瘙痒、皮疹等过敏症状。
1.对本品过敏者、孕妇或可能怀孕的妇女禁用。
2.与支气管扩张药、皮质激素和抗组胺药不同，本品对迅速缓解急性哮喘发作和明显的哮喘症状不能立刻起效，支气管哮喘患者服用本品时如出现严重的哮喘急性发作，应给予支气管扩张药或皮质激素。
3.长期应用皮质激素治疗的患者使用本品以减少皮质激素的剂量时，应在密切监护下逐渐用本品来替换。
4.当患者在成功地减少皮质激素维持剂量之后才可以中断服用本品，但仍要警惕哮喘的复发。
口服：成人每次10mg，每日2次。为迅速缓解哮喘急性发作，需应用β2激动药或皮质激素，症状控制后，逐步减少β2激动药或皮质激素的用量，直到停用。
用途
本品为新型肥大细胞膜稳定剂，是由布迈-施贵宝和Tokyo Tanabe制药公司共同研制开发的一个能够抑制抗原引起的变态反应介质释放的药物
吡嘧司特钾
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