地诺前列酮性质、用途与生产工艺
地诺前列酮为白色至类白色的固体,其为天然前列腺素(PG),对各期妊娠子宫均有收缩作用,但各期妊娠子宫对PGE2的敏感性不一致,足月子宫反应最为敏感。
![363-24-6](https://www.chemicalbook.com/NewsImg/2021-01-15/2021115161015193118.png)
地诺前列酮为前列腺素的一种,对各期妊娠子宫都有收缩作用,以妊娠晚期子宫最为敏感。药物可直接作用于子宫平滑肌,刺激妊娠的子宫平滑肌产生类似足月临产的子宫收缩;也可直接使宫颈变软,有利于宫颈扩张。地诺前列酮还能引起胃肠道平滑肌收缩,亦可作用于血管平滑肌。
服用地诺前列酮可能的副作用如下:
1.常见恶心、呕吐、腹泻、发热(常在用药后15~45分钟出现,停药或药栓取出后2~6小时恢复正常)等;少数患者有畏寒、头痛;罕见生殖器水肿。
2.约10%的妇女在用药后舒张压可降低2.67kPa(20mmHg),也可出现血压升高。阴道给药期间及其后可有心脏分娩力描记的改变。
3.用药后胎儿可出现胎心率改变、胎儿窘迫等。
4.本药静脉滴注时,少数患者可出现类似静脉炎的症状,停药后常自行消失。
5.本药在宫腔内羊膜腔外放置,可导致羊绒炎、胎膜早破等。
6.本药用量过大,可使子宫痉挛及肌张力过高,甚至挛缩,因而可能导致宫颈撕裂、宫颈后方穿孔、子宫破裂或(和)大出血。
化学性质
本品为白色至类白色的固体。Mp 64-66℃,比旋度-61°(26℃, c=1, THF)。在pH<4 或 pH>8时易水解。易溶于氯仿、醋酸乙酯、甲醇、无水乙醇等有机溶剂,微溶于水。
前列腺素对晚期妊娠引产,国外于1968年开始研究并相继应用于临床。 PGE
2、PGF
2α对各期妊娠子宫均有收缩作用,以妊娠晚期最为敏感。PGE
2、 PGF
2α所引起的子宫收缩频率、强度、持续时间均与正常分娩相似。最常用的方法有:静脉滴注、舌下或口服、阴道内给药等。
用途
子宫兴奋药。用于妊娠催产、中期妊娠引产和治疗性流产、术前宫颈扩张。少数病例可有寒战、呕吐、轻度腹泻,一般短时间内可自行缓解,或经对症处理后很易控制。静滴时有类似静脉炎症状,停药后自行消失。用药过程中严密观察宫缩情况,随时调整给药剂量,以防宫缩过强而发生子宫破裂。
用途
一种生物活性最强的前列腺素,可诱导宫颈成熟和分娩,介导缓激肽诱导的血管舒张,调节腺苷酸环化酶。过表达环加氧酶2的肿瘤细胞具有更强的侵袭性、血管生成能力和细胞凋亡抵抗性,这可能是由于PGE2诱导的血管生成因子表达以及抗凋亡蛋白survivin的稳定化。PGE2 对免疫系统具有混合效应。它在体外抑制T细胞活化,表明它是一种免疫抑制剂。然而,在体内,它影响Th17亚群的扩增和T辅助细胞Th1亚群的分化,表明它是一种免疫激活剂。
生产方法
以羊精囊为原料
反应液的制备 取-30℃冷藏的羊精囊,除去结缔组织及脂肪,每1kg加1L 0.154mol/L氯化钾溶液,在4000r/min下离心25min,取上清液,过滤,得清液。残渣加氯化钾再提取一次,离心过滤后,合并二次上清液。加2mol/L枸橼酸调pH5,在4000r/min下离心25min,弃上清液,加100 ml 0.2mol/L磷酸盐缓冲液洗下沉淀,再加100ml 6.2.5×10
-5 mol/L EDTA溶液搅匀,加2mol/L氢氧化钾调pH8,得酶混悬液。取酶的混悬液,每升加氢醌40mg、加GSH 500mg,先用少量水溶解后,加入酶的混悬液中,再将1kg羊精囊加1g AA,搅拌通氧,升温至37-38℃,孵育1h,得反应液。
绵羊精囊[pH8]→[KCl, EDTA Na
2]酶混悬液[氢醌,谷胱甘肽]→[花生四烯酸,O
2]反应液
PGE粗品的制备 将反应液加丙酮(第一次3倍量,第二次2倍量)提取两次,每次0.5-1h,过滤,合并两次滤液,45℃减压浓缩或薄膜浓缩,得浓缩液。加4mol/L盐酸调pH 3,加乙醚、0.2mol/L磷酸盐缓冲液、石油醚分别萃取3次,取水层,加4mol/L盐酸调pH 3,加二氯甲烷萃取3次,二氯甲烷层经水洗、无水硫酸钠脱水后,密塞置冰箱中过夜,过滤,40℃以下减压浓缩得黄色油状物,即PGS粗品。每1g PGS粗品用15g 100-160目活化硅胶,湿法装柱。将PGS粗品溶解于少量氯仿,过柱层析分离,依次以氯仿、V
氯仿:V
甲醇=98:2、 V
氯仿:V
甲醇=96:4三种溶液洗脱,收集洗脱液,硅胶柱层析鉴定,相同洗脱液合并,得PGA和PGE部分。将PGE洗脱液在35℃以下浓缩,得PGE粗品。
反应液[丙酮,乙醚,二氯甲烷]→PGS粗品[硅胶柱]→PGE粗品
APGE
2成品的制备 每1g PGE粗品用20g硅胶,取200-250目10倍PGE质量的活化硝酸银硅胶混悬于V
乙酸乙酯:V
冰醋酸:V
石油醚:V
水=220:22.5:125:5(石油醚的bp 90-120℃)的展开剂中。湿法装柱,将粗品用少量的同一展开剂溶解,上柱,洗脱。分别收集PGE
1和PGE
2部分。将PGE
2部分于35℃以下充氮浓缩至无醋酸味,加乙酸乙酯溶解,加水洗酸,pH4-5,加生理盐水除银。乙酸乙酯溶液加无水硫酸钠干燥,充氮,密塞,置冰箱过夜,过滤,滤液于35℃以下充氮浓缩,得PGE
2精晶,经乙酸乙酯-己烷重结晶2次,得PGE
2成品。
PGE粗品[硝酸银硅胶柱]→PGE
2(油)[乙酸乙酯-己烷]→PGE
2。
地诺前列酮
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