背景及概述[1]
依普利酮(eplerenone)化学名为17α-孕甾-4-烯-7α，21-二羧酸-9α，11α-环氧-17β-羟基-3-氧代-γ-内酯，甲酯。依普利酮是一种口服高选择性的醛固酮受体拮抗剂，通过与醛固酮受体结合，阻断肾素-血管紧张素-醛固酮系统(ＲAAS)中的醛固酮，从而发挥降低血压的作用。依普利酮杂质-7,9-内酯是依普利酮生产过程中的杂质。
来源[1]
在众多的依普利酮合成文献中，大都采用11-羟基坎利酮为起始原料，工艺路线如图2所示。该工艺路线是先引入7α-羧酸甲酯，然后构建9α，11-环氧结构。对于该工艺路线，我们进行了试验验证。试验结果表明，在脱水工序，即由化合物D制备化合物2的工序中，产生的杂质非常多，且反应不完全。经研究确认，产生的主要杂质有依普利酮杂质-7,9-内酯(化合物7)和Δ11，12-烯。依普利酮杂质-7,9-内酯(化合物7)会带入依普利酮粗品中。
减少杂质的方法[2]
商艳梅等人以Δ9(11)坎利酮为起始原料,与氰化钠反应得到烯胺(化合物4),烯胺水解转化为二酮(化合物3)。然后,在甲醇钠条件下,发生开环消除反应得甲酯(化合物2)。最后,在三氯乙酰胺催化下,或者三氯乙酰胺和磷酸氢二钾的共同催化下,经双氧水氧化反应制得终产物依普利酮。
商艳梅通过对依普利酮合成工艺的改进，以Δ9(11)坎利酮为起始原料，即:先构建9α-11环氧结构的前提-9α-11烯，再引入7α-羧酸甲酯，成功的解决了，以11-羟基坎利酮(化合物A)为起始原料，在脱水工序，即由化合物D制备化合物2工序中的诸多问题(产生的杂质多，且反应不完全)，提高了转化率，减少了副产物(依普利酮杂质-7,9-内酯和11，12-环氧)的生成，有利于工业化生产。
主要参考资料
[1]商艳梅,郑忠辉,赵淑娟.依普利酮的合成[J].药学研究,2015,34(06):365-367.