背景及概述[1]
利伐沙班是抗凝血药,是一种高选择性,直接抑制因子Xa的口服药物,抑制凝血酶的产生和血栓形成。用于:1.择期髋关节或膝关节置换手术成年患者,以预防静脉血栓形成(VTE);2.治疗成人静脉血栓形成(DVT),降低急性DVT后DVT复发和肺栓塞(PE)的风险;3.具有一种或多种危险因素(例如:充血性心力衰竭、高血压、年龄≥75岁、糖尿病、卒中或短暂性脑缺血发作病史)的非瓣膜性房颤成年患者,以降低卒中和全身性栓塞的风险。利伐沙班合成中,杂质包括:利伐沙班杂质A,利伐沙班杂质B,利伐沙班杂质C,利伐沙班杂质D,目前报道的合成方法较少。
制备[1]
杂质B的制备方法,包括如下步骤:
步骤(a)在反应器皿B中依次加入LFA-4,DCM,三乙胺,搅拌后降温至0℃,滴加邻苯二甲酰氯,滴加完毕后反应体系呈乳白色,室温搅拌并过夜;
步骤(b)之后加入纯化水40ml搅拌析晶1h;
步骤(c)抽滤,将固体用90mlDMSO,10ml乙腈打浆0.3h;
步骤(d)在抽滤,滤饼45℃烘干至恒重,得固体即为杂质B,N,N-双[[(S)-2-氧代-3-[4-(3-氧代-4-吗啉基)苯基]-1,3-噁唑烷-5-基]甲基]邻苯二甲酰胺,分子量712.71;反应器皿B为250ml四口瓶;LFA-4,DCM,三乙胺的量为7.3g,80ml,8.0g;最终得5.1g利伐沙班杂质B,纯度为97.6%。
主要参考资料
[1]CN201910738588.3一种利伐沙班合成中杂质的制备方法