概述[1]
醋酸阿拉瑞林为人工合成的促性腺激素释放激素（GnRH）的九肽类似物，用药初期可刺激垂体释放促黄体生成素（LH）和促卵泡素（FSH）引起卵巢源性甾体激素短暂升高；重复用药可抑制垂体释放LH 和FSH使血中的雌二醇水平下降，达到药物去卵巢的作用。这种抑制作用可用于治疗子宫内膜异位症等激素依赖性疾病。
制备[2]
现有醋酸阿拉瑞林的合成方法,例如：中国专利201210204261.6公开了一种醋酸阿拉瑞林的一种固液结合的合成方法。该发明主要合成步骤：1）以脯氨酸-2氯-三苯甲基-氯树脂为起始树脂采用芴甲氧羰基固相合成法逐一偶联每一个保护氨基酸，合成得到侧链全保护的肽链树脂；2）对侧链全保护的肽链树脂进行切割，得到全保护的肽链片段pGluP-9；3）对全保护的肽链片段pGluP-9进行C端乙胺化，得到醋酸阿拉瑞林的全保护片段；4）对醋酸阿拉瑞林的全保护片段切割除去侧链保护基，得到醋酸阿拉瑞林粗品肽。该专利存在下述问题：合成周期比较长，溶剂用量比较大，粗品纯度和产率低。
1) 制备Fmoc‑Arg(pbf)‑Pro‑2Cl‑Trt‑Cl树脂
称取H‑Pro‑2Cl‑Trt‑Cl树脂50克(Loading 0.6mmol/g, 30mmol)，用800ml DCM浸泡30分钟，使树脂充分溶胀，抽干，加入Fmoc‑Arg(pbf)‑OH (MW:648.8，60mmol) 38.9g，TBTU(MW:321.1，60mmol) 19.3g，HOBT(MW:135.1，60mmol) 8.1g，DIEA(MW:129.24，120mmol)20ml，DMF500ml，反应1.5小时，茚三酮检测树脂无色透明，抽干，用DMF洗涤3次，抽干，获得Fmoc‑Arg(pbf)‑Pro‑2Cl‑Trt‑Cl树脂。
2）制备pGlu‑His(Trt)‑Trp(Boc)‑Ser(tbu)‑Tyr(tbu)‑D‑Ala‑Leu‑Arg(pbf)‑Pro‑2Cl‑Trt‑Cl树脂
在步骤（1）的Fmoc‑Arg(pbf)‑Pro‑2Cl‑Trt‑Cl树脂中，加入800ml脱帽试剂(20%的PIP/DMF(v/v)溶液)，反应30分钟，抽干，用DMF洗涤6次，抽干，以DMF做溶剂，加入具有Fmoc保护的氨基酸、DIEA、TBTU/HOBT、，反应1.5小时，检测反应终点，抽干，用DMF洗涤3‑5次，抽干，然后再加入脱保护试剂，脱保护反应，再加入具有Fmoc保护基团的氨基酸，如此反复，直至连完最后一个焦谷氨酸之后，DMF洗涤3次，再用甲醇和二氯甲烷交替洗涤3次，最后加甲醇收缩树脂，抽干，真空干燥，获得pGlu‑His(Trt)‑Trp(Boc)‑Ser(tbu)‑Tyr(tbu)‑D‑Ala‑Leu‑Arg(pbf)‑Pro‑2Cl‑Trt‑Cl树脂102g。
每一步缩合反应所加入的氨基酸的量分别为：Fmoc‑Leu‑OH (MW:353.4，60mmol)21.2g，Fmoc‑D‑Ala‑OH (MW:311.3，60mmol)18.7g，Fmoc‑Tyr(tbu)‑OH (MW:459.5，60mmol)27.6g，Fmoc‑Ser(tbu)‑OH (MW:383.4，60mmol)23g，Fmoc‑Trp(Boc)‑OH (MW:526.6，60mmol)31.6g，Fmoc‑His(Trt)‑OH (MW:619.7，60mmol)37.2g，pGlu‑OH (MW:129.1，60mmol)7.7g，每一步缩合反应所采用的缩合剂的量为：TBTU(MW:321.1，60mmol) 19.3g，HOBT(MW:135.1，60mmol) 8.1g，每一步缩合反应所添加的有机碱的量为：DIEA(MW:129.24，120mmol)20ml。
3）制备全保护的肽链片段pGluP‑9
取步骤（2）中的pGLu‑His(Trt)‑Trp(Boc)‑Ser(tbu)‑Tyr(tbu)‑D‑Ala‑Leu‑Arg(pbf)‑Pro‑2Cl‑Trt‑Cl树脂102g，置于2L的圆底烧瓶中，加入1000ml切肽试剂,配比为2%TFA/DCM(v/v)，于恒温摇床中25℃振荡反应2小时，抽滤滤掉树脂颗粒，收集滤液，减压蒸馏除去溶剂，加水析出白色固体，抽干，真空干燥，获得全保护的肽链片段pGluP‑9共51.2g。
4) 对全保护的肽链片段pGluP‑9进行C端乙胺化
将步骤（3）中全保护的肽链片段pGluP‑9共51.2g溶于2L DMF溶液中，加入1.5eq的乙胺盐酸盐3.67g、1.5eq PyBOP 23.4g、1.5eq HOBT 6.08g 、6eq DIEA 30ml，25℃搅拌反应18小时，反应结束后，加柠檬酸饱和溶液，析出白色固体，抽干，真空干燥，获得醋酸阿拉瑞林的全保护片段共53.2g。
5) 对醋酸阿拉瑞林全保护片段切割除去侧链保护基获得醋酸阿拉瑞林粗品
将步骤（4）中的醋酸阿拉瑞林全保护片段共53.2g置于2L的圆底烧瓶中，加入1000ml去保护试剂，配比为TFA:H2O:Tis=95:2:3(v/v)，25℃恒温振荡反应2小时，反应结束后，加乙醚沉淀，离心收集沉淀，再用乙醚洗涤3‑6次，真空干燥，获得醋酸阿拉瑞林粗品31.2g。粗品收率89.1%，粗品纯度75.8%。
纯化[2]
1.样品处理：在醋酸阿拉瑞林氧化液中加入体积百分比5%乙腈水溶液超声至液体澄清，用孔径为0.45um滤膜过滤后收集滤液备用。
2.纯化：
色谱柱：以RPLC/IEX的色谱柱为固定相的色谱柱；
柱子直径和长度为：5cm×25cm；
流动相：体积百分比0.1%的三氟乙酸水溶液为A相，体积百分比0.1%的三氟乙酸乙腈溶液为B相，样品粗品溶液为C相；
流速：60-80ml/min；
检测波长：220nm；
纯化过程： 所述百分比为体积百分比
线性梯度洗脱，收集目的峰，将收集好的肽溶液放置收集瓶中备用。
3．转盐：流动相：A相为醋酸阿拉瑞林三氟乙酸溶液，B相为色谱纯乙腈，C相为体积百分比0.5%的醋酸水溶液，检测波长为220nm。所述百分比为体积百分比；
4．将转盐后所得的所有肽溶液，进行减压浓缩至1g/50ml，浓缩温度不超过37℃,然后冷冻干燥得纯度大于99.0%的醋酸阿拉瑞林，纯化收率78.2%。
主要参考资料
[1]张友忠,许燕雪,&李晓梅..阿拉瑞林与小剂量利维爱联合应用治疗子宫内膜异位症合并不孕症的研究.山东大学学报(医学版)(2),46-49.
[2]李冬梅,芦雅苹,钟倩,郭江华,&黎平..阿拉瑞林联合人绝经期促性腺激素治疗小卵泡排卵的疗效观察.安徽医药(6),66-67.
[3]魏锁成,巩转娣,安利峰,谢坤,&李玉孔..阿拉瑞林免疫对fshr表达与子宫发育的影响.华中农业大学学报(04),83-89.