背景及概述[1]
他达那非为白色晶体粉末。他达那非为环磷酸鸟苷(cGMP)-特异性磷酸二酯酶(PDE5)的有效的和选择性的抑制剂,抑制PDE5可增加cGMP的量,从而导致平滑肌松弛,促进血液流动。因此,他达那非目前用来治疗男性勃起功能障碍。去甲基他达那非为他达那非合成过程中产生的杂质,需要严格控制。
制备[2]
去甲基他达那非制备如下:
1)在氮气和0℃下,向中间体72(9.7g)和碳酸氢钠(2.79g)在无水氯仿(200ml)中的搅拌溶液中滴加氯乙酰基氯(5.3ml)。得到的混合物在同样的温度下搅拌1小时,用氯仿(100ml)稀释。在搅拌下向混合物中滴加水(100ml),随后滴加饱和碳酸氢钠水溶液。有机层用水洗涤直至中性,并用硫酸钠干燥。在减压蒸发溶剂后得到的油状化合物从乙醚中结晶得到标题化合物(9.95g),浅黄色固体。
2)在室温下,向步骤1)化合物(12.5g)在甲醇(400ml)中的搅拌的悬浮液中加入甲胺(33%,EtOH)(13.7ml)溶液,得到的混合物在氮气气氛下在50℃加热14小时。减压除去溶剂,残余物溶解在二氯甲烷(11)中。在用水(3×500ml)洗涤后,用硫酸钠干燥,蒸发至干,得到的白色固体从2-丙醇中重结晶后,得到标题化合物,白色针状体去甲基他达那非(7.5g)。
主要参考资料
[1] CN200680005989.9合成他达那非的方法
[2] WO9519978