背景及概述[1]
瑞戈非尼杂质1-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-3-(3-氟-4-羟基苯基)脲是在瑞戈非尼的生产过程中会产生如下所示结构的杂质。瑞戈非尼(Regorafenib)是由拜耳公司开发的一种新型的多激酶抑制剂，通过抑制多种促进肿瘤生长蛋白质激酶，靶向作用于肿瘤生成、肿瘤血管发生和肿瘤微环境信号传导的维持。
制备[1]
步骤一：N-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)氨基甲酸苯酯的合成
向N，N-二甲基甲酰胺(1000ml)中加入4-氯-3-(三氟甲基)苯胺(100g)、体系控温小于10℃，依次加入吡啶(81.0g)和滴加氯甲酸苯酯(121.0g)，升至室温，保温搅拌3h，反应结束后，向反应液中加入1500ml水、2000ml二氯甲烷，分离有机相，有机相依次用200ml3N盐酸水溶液、200ml饱和氯化钠溶液、200ml水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸出溶剂，正已烷打浆，得到151.3g标题化合物。(收率为93.7％)。1H-NMR(500MHz，CDCl3)：7.81(1H，s)，7.60～7.61(1H，d，J＝5.0Hz)，7.24～7.28(2H，m)，7.20～7.21(1H，d，J＝5.0Hz)，7.01～7.06(3H，m)。
步骤二：1-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-3-(3-氟-4-羟基苯基)脲的合成
向N，N-二甲基甲酰胺(1500ml)中加入N-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)氨基甲酸苯酯(150.0g)，体系控温小于15℃，加入4-氨基-3-氟苯酚(121.0g)，升至室温，保温搅拌4h。反应结束后，向反应液中加入1500ml水、2000ml二氯甲烷，分离有机相，有机相依次用300ml3N盐酸水溶液、300ml饱和氯化钠溶液、300ml水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸出溶剂，异丙醇重结晶，得到152.1g标题化合物。(收率为91.8％)。LC-MS316.5(M+1)。1H-NMR(500MHz，DMSO)：9.32(2H，s)，7.81(1H，s)，7.59～7.60(1H，d，J＝5.0Hz)，7.49～7.50(1H，d，Ｊ＝5.0Hz)，7.21～7.22(1H，d，Ｊ＝5.0Hz)，6.51～6.52(1H，d，Ｊ＝5.0Hz)，6.41(1H，s)，4.87(1H，s)。
参考文献
[1][中国发明,中国发明授权]CN201610370098.9一种瑞戈非尼的合成方法