头孢拉定不良反应发生率约6%。胃肠道反应如腹痛、烧心感、恶心、呕吐及腹泻较常见,个别消化道反应较明显,需减量或停药。瘙痒、皮疹、荨麻疹、红斑、关节痛、药物热偶见,有时嗜酸粒细胞增多,白细胞及中性粒细胞减少。可出现Coombs'试验阳性,糖尿试验假阳性等。偶见头痛、胸闷、肝肿大,暂时性的GPT或GOT、胆血素、AKP、BUN升高等,但未出现严重的肝肾损害。长期使用本品偶见念珠菌或肠内不敏感细菌的过度生长或二重感染。
下面，一起来了解头孢拉定的详细介绍：
【概述】
头孢拉定又称头孢环己烯、头孢6号、头孢霉定、先锋6号，为半合成头孢菌素的重要品种，属于代头孢菌素，可供口服和注射使用，具有广谱、抗菌力较强、不良反应小,对β-内酰胺酶较稳定以及良好的药代动力学性能等优点,临床上用于上呼吸道感染(咽喉炎、鼻窦炎、中耳炎、扁桃体炎、喉炎、气管炎、支气管炎)及下呼吸道感染(急、慢性支气管炎、大叶性肺炎、支气管肺炎);尿路感染(膀胧炎、肾孟肾炎);皮肤及软组织感染(脓肿、蜂窝组织炎、疖痈、脓疤疮);胃肠道感染(细菌性痢疾、肠炎、腹膜炎);骨和关节的感染,对败血症、心内膜炎亦有效。
【药理作用】
抗菌作用:头孢拉定与头孢氨苄的化学结构基本相似。前者侧链上含环己二烯,后者含苯环,故两者抗菌作用、药物动力学及药理作用基本相同。 对头孢拉定敏感的G+菌有金葡萄、表葡萄菌、链球菌、肺炎球菌、白喉杆菌、炭疽杆菌等。对产敏及不产敏金葡萄的mk分别为2～ 8及2ng· mL-1,但对甲氧西林耐药的金葡萄,本品也无抗菌作用。对流感杆菌本品不及青霉素类。但对氨苄西林耐药的菌株,本品也有作用。对奈瑟菌属(淋球菌、脑膜炎球菌)作用不及青霉素G,对产酶淋球菌的作用仍较强,头孢拉定能抑制细菌细胞壁的合成,与青霉素结合蛋白3结合,使细菌形成丝状体,但也可出现少许圆球体。
头孢拉定对各种细菌产生的β内酰胺酶高度耐受。应用150株产生β内酰胺酶的金葡萄,在培养基表面生长2h,促使其产生酶,随将各种青霉素或头孢菌素溶液放在培养基孔穴内,继续培养18h(37℃ ),测定各药的抑菌圈大小和判断它们对β内酰胺酶的相对稳定性。结果分别为:甲氧西林(2.0)、氯唑西林(2.8)、氟氯西林(7.9)、头孢噻吩(30.0)、头孢唑林(42.0)、头孢噻啶(220.0)、头孢拉定(4.2)、头孢氨苄(11.6)。由于头孢拉定的毒性低,故用头孢拉定治疗指数也很高。
【药代动力学】
头孢拉定对胃酸稳定,空腹口服后吸收快而完全,成年人口服0.25、0.5或1g后,平均达峰时间为1h,平均峰浓度分别为9.0、16.5或24.2ng?mL-1。胃内有食物可延缓其吸收,但空腹或饱腹后的T1/2及药时曲线下面积(AUC)无差异。头孢拉定混悬液口服后吸收更加,30min达峰,峰度为19.5ng?mL-1(口服0.5g),头孢拉定口服后血药浓度比头孢氨苄略高。婴幼儿空腹或饭后服用头孢拉定的AUS基本不变,但头孢氨苄饭后服用在婴幼儿中的AUS有减少。两者在肠内的转运与载体携带有关,因而吸收非常完全。口服相同剂量后,头孢拉定血药浓度超过肌注本品,头孢噻吩或头孢匹林后血药浓度。肌注头孢拉定的生物利用度比口服时差,女性比男性更低,但AUS基本相近。肌注后维持时间比口服久。 口服头孢拉定后主要从肾脏排泄,24h内排出给药量的90%～100%,但口服后6h内尿中排出80%～90%,尿浓度可达350～4000mg?mL-1。本品主要从肾小管分泌排泄,肾功能不全时可在体内蓄积,肾病终未期时T1/2可延长至15h左右。少量药物经胆汁排泄。
【制备方法】
1.7-ADCA四甲基胍盐的合成 在500mL四口瓶中加入二氯甲烷338g，7-ADCA67.5g(315mmol)，冷却至-10～-15℃。向其中滴加四甲基胍42.5g(369.5mmol)。反应温度不低于-5℃，搅拌至全部溶解。降温至-30℃。得7-ADCA四甲基肌盐的二氯甲烷溶液。
2.混合酸酐的制备 将双氢苯甘氨酸邓氏盐98.6g(361mmol),二氯甲烷455g,二甲基乙酰胺34.6g，加至反应瓶中,通氮气,降温至0℃,加入2,6-二甲基吡啶3.4g(31.5mmol)，继续降温至-30℃,加入特戊酰氯45.3g(376mmol),维持-10℃反应1h,冷却至-60℃。
3.头孢拉定的制备 将7-ADCA的四甲基胍盐溶液迅速转移到混合酸酐中，并升高温度至-30℃，反应2h。然后在1h内将温度升至-15℃，继续反应1h。加入5g二乙胺，继续反应30min后，取样测量，以反应液中7-ADCA残留量不超过2%为反应终点。 将反应液冷却至2℃，加入去离子水600g和浓盐酸64g，使反应液pH值始终维持在1.2，温度维持在10℃。停止搅拌，静置20min，分离二氯甲烷层，回收。向水层中加入活性炭4g、硅藻土1.5g，搅拌、脱色20min，过滤，合并滤液,向滤液中加入加入三乙胺，强力搅拌，调节pH值至3.0，搅开粘块，加入晶种，继续加入三乙胺，慢慢调节pH值至5.4。将温度降至16℃，继续搅拌1h。冷却至5℃，静置过夜。析出晶体。过滤，滤饼用50%丙酮、丙酮洗涤,抽干,真空干燥得头孢拉定一水合物105g,含量为99.2%,总收率达91%。
图1为头孢拉定的合成路线
【临床应用】
用于上呼吸道感染(咽喉炎、鼻窦炎、中耳炎、扁桃体炎、喉炎、气管炎、支气管炎)及下呼吸道感染(急、慢性支气管炎、大叶性肺炎、支气管肺炎);尿路感染(膀胧炎、肾孟肾炎);皮肤及软组织感染(脓肿、蜂窝组织炎、疖痈、脓疤疮);胃肠道感染(细菌性痢疾、肠炎、腹膜炎);骨和关节的感染,对败血症、心内膜炎亦有效。
【注意事项】
1.青霉素类和头孢菌素类抗生素之间具有部分交叉过敏性,对青霉素过敏的患者应慎用。
2.由于本品能在血清和组织中积聚,因此对肾功能不良或疑有肾损害的患者应作仔细的临床观察及适当的实验室检查。
3.尽管动物实验尚未发现畸胎形成,但不能确定妊娠期使用的安全性。
4.长期用药会导致非敏感微生物的过度生长。
5.使用本品时可能会出现尿糖试验假阳性。
【主要参考资料】
[1]郭永泰.浅析头孢拉定的药理作用[J].海峡药学,2004(04):120-121.
[2]头孢拉定(Cephradine)的药理和临床应用[J].新药与临床,1985(03):2.
[3]李会芳,王唤雨,马腾,张志峰,阎琦.头孢拉定的合成研究[J].河北化工,2009,32(01):31-32.