背景及概况
吡唑类化合物被广泛应用于农业化学品领域。吡唑类化合物易于合成、具有多样性的分子结构、良好的生物活性和选择性等优点,使其成为新农药创制的热点。与绿色农药发展的要求相适应,而且吡唑母环中1,3,4,5-4个位置均可以进行取代和官能团转换。3-溴-5-甲基-1H-吡唑,英文名称:3-Bromo-5-methyl-1H-pyrazole,CAS:57097-81-1,分子式:C4H5BrN2,分子量:161.00,是一个重要的杂环化合物,存在于多种生物活性化合物中,用于合成进一步功能化起始材料。3-溴-5-甲基-1H-吡唑是合成新型鱼尼丁受体杀虫剂氯虫酰胺的关键中间体。除此之外,吡唑类衍生物对抑制腺嘌呤核苷三磷酸(ATP)敏感性钾通道在心脏肌肉中是对症的,例如:对心血管系统的疾病的治疗,对心律失常或心脏的收缩性下降治疗,对冠心病、心功能不全或心肌病等病症的治疗,尤其适用于预防心脏性猝死。
制备
现有技术中3-溴-5-甲基-1H-吡唑的合成方法有多种,包括(1)脱羟基卤化,(2)sandmeyer卤化脱氮,(3)环加成,(4)钯催化卤化合成等方法,上述合成方法虽然在许多情况下成功,但这些方法通常需要苛刻的反应条件,例如现有技术中采用与基因毒性有关的中间体(例如使用氨基吡唑衍生物)作为反应物,或具有有限的底物浓度范围,反应效率低。霞本文提供一种3-溴-5-甲基-1H-吡唑的合成方法,采用五步法在反应条件适宜下合成3-溴-5-甲基-1H-吡唑, dnnb反应步骤少、并且产率较高[1]。3-溴-5-甲基-1H-吡唑的合成路线如下图所示:
图1 3-溴-5-甲基-1H-吡唑的合成路线图
具体合成步骤:
1. 3-羟基-1H-吡唑-5-乙酸乙酯的合成
将丁炔二酸二乙酯溶于乙醚中,冷却至-10℃,滴加40%水合肼溶液,体系放热反应,保持温度低于0℃,滴加完毕后降温至-5℃反应30分钟,有大量白色固体析出,抽滤白色固体,滤渣用少量乙醚溶液洗涤,滤渣低压快速旋干,得中间体,将上述中间体置于单口反应瓶中,放入预热的油浴锅中升温至100℃,反应30分钟,有气体冒出,薄层色谱检测反应进度,待原料药反应结束后真空旋干,得产品3-羟基-1H-吡唑-5-乙酸乙酯。
2. 3-溴-1H-吡唑-5-乙酸乙酯的合成
将3-羟基-1H-吡唑-5-乙酸乙酯溶于乙腈中,加入三溴氧磷,升温回流15小时,薄层色谱检测反应进度,待原料药反应结束后,将反应液冷却至室温,缓慢倒入到预先冷却好的饱和碳酸钠水溶液中,抽滤,滤液用乙酸乙酯萃取,多次提取,合并有机层,有机层无水硫酸钠干燥,有机相减压浓缩得无色至微黄色油状物,冰箱放置后得固体3-溴-1H-吡唑-5-乙酸乙酯。
3. 3-溴-1H-吡唑-5-乙酸的合成
单口反应瓶中加入乙醇,将3-溴-1H-吡唑-5-乙酸乙酯溶于乙醇中,加入10%的氢氧化钠水溶液中,室温搅拌反应2小时,薄层色谱检测反应进度,待原料药反应结束后,减压浓缩乙醇溶液,含水浓缩物加入乙酸乙酯萃取,多次提取,合并有机层,水相用稀盐酸调节pH值为9,加入乙酸乙酯萃取,多次提取,合并有机层,有机层无水硫酸钠干燥,有机相减压浓缩得白色固体,即3-溴-1H-吡唑-5-乙酸。
4. 3-溴-5-甲基-1H-吡唑的合成
将上述产物经脱羧反应制备3-溴-5-甲基-1H-吡唑。3-溴-1H-吡唑-5-乙酸与固体NaOH加热的条件下,可以发生脱羧反应。脱羧反应条件包括加热、碱性条件、加热和碱性条件共存。脱羧反应是羧酸失去羧基放出二氧化碳的反应。
参考文献
[1] Journal of the American Chemical Society, , vol. 110, # 5 p. 1356 - 1366