背景及概述
吲哚类化合物约占生物碱的四分之一。近年来研究表明：2-吲哚乙酸是一种重要的医药中间体，由吲哚-2-乙酸衍生的吲哚类化合物具有多种生理作用，如抗疟疾、抗肿瘤、抗糖尿病等，可用作 5-羟色胺（H T）受体抑制剂、环氧酶抑制剂。
制备
吲哚类化合物的合成方法很多，一般是先引入所需的取代基，然后直接合成吲哚环。主要包括 Fischer酸催化下σ移位重排环化反应、Pd-Cu 催化的 Sonogahira反应、Pd-zeohte催化反应、自由基环化合成、钌催化的苯胺与环氧烷开环合成吲哚等。但是由于这些反应的条件较苛刻（如需要高温、强碱等），原料昂贵，反应步骤多，分离困难，且不具有广泛的官能团相容性，从而限制了它们在工业和医药等方面的应用。吲哚-2-乙酸合成路线主要有以下二种：种：以 2-氨基苄醇和丙二酸二乙酯为起始原料，先通过与 PBr 3 在-30 ℃回流制得2-氨基苄溴，与氢氧化钾在无水乙醇作用下皂化生成丙二酸单乙酯钾盐，在二氯亚砜作用下生成单乙酯丙二酰氯，酰化成 2-单乙酯丙二酰胺基苄溴，在三苯基溴化膦的作用下，生成中间产物三苯基-（2-单乙酯丙二酰胺基）-苄基溴化膦，最后在叔丁醇钾的作用下成环、水解制得目标产物。第二种：以2-氨基苄醇为起始原料，在三苯基溴化膦的作用下，先生成三苯基-（2-氨基）-苄基溴化膦，再与丙二酸单乙酯酰氯发生酰化反应生成三苯基-（2-单乙酯丙二酰氨基）-苄基溴化膦，最后在叔丁醇钾的作用下，成环制得吲哚-2-乙酸乙酯，经水解制备目标化合物吲哚-2-乙酸[1]。反应过程见图 1
图1 吲哚-2-乙酸的合成路线图
丙二酸单乙酯钾盐（5）的合成
在 250 m l圆底三颈瓶中，加入无水乙醇 100 m l，搅拌下缓慢加入氢氧化钾 14.0 g（0.25 m ol），温度不超过 40 ℃，开启强力电动搅拌器，调整转速为 150 r/m in，搅拌冷却至室温，形成醇钾悬浊液。将丙二酸二乙酯（40.0 g, 0.25 m ol）加入到三口烧瓶中，再加入 50 m l无水乙醇，将醇钾悬浊液以 2 m l/m in 滴加到三口烧瓶中，滴加完毕后，反应混合物继续在室温下搅拌 3 h，将得到白色沉淀物，过滤，收集并用冰的无水乙醇洗涤，真空干燥，得到白色固体 41.7 g（产率 98% )。无需纯化，直接投入下步反应。
2-硝基苯乙酰乙酸乙酯（12）的合成
溶液 a：将丙二酸单乙酯钾盐（14.00 g, 0.082 m ol）和无水氯化镁 9.32 g（0.979 m ol）加入到 100 m l无水乙腈中，搅拌制成悬浊液，再将三乙胺 17.48 m l（0.125 m ol）缓慢加入到此悬浊液中，混合物在室温下搅拌 2 h，得溶液a。
溶液 b：将邻硝基苯乙酸（7.05 g, 0.039 m ol）和 N, N'-羰基二咪唑（CDI）6.97 g（0.043 m ol）加入到 40 m l无水乙腈中，搅拌 15 m in，形成溶液 b。
将溶液 b 逐滴加入到溶液 a中，反应混合物在 0-5 ℃下搅拌 18 h，然后升温至 25 ℃回流 2 h。反应结束后，在低于 25 ℃下滴加 100 m l的盐酸溶液（1.0 m ol/L），搅拌 15 m in，分离出有机层，减压浓缩。浓缩物用 100 m l乙酸乙酯溶解。水层用 100 m l乙酸乙酯萃取两次，合并有机相，用 180 m l饱和碳酸氢钠溶液洗涤三次，120 m l饱和的氯化钠溶液洗涤两次，再用无水硫酸钠干燥，真空浓缩，除掉溶剂，得到油状物2-硝基苯乙酰乙酸乙酯粗品 8.99 g（产率 91.4% ）。粗产物无须纯化，直接用于下步反应。【粗产物冷却至 -30 ℃固化，用无水乙醇重结晶（结晶产率 87% ），得到浅褐色粉末。】
2-吲哚乙酸乙酯（1）的合成
将2-硝基苯乙酰乙酸乙酯（4.00 g, 0.159 m ol）溶解于 50 m l丙酮溶夜，并转移至分液漏斗中，往其中加入 400 m l的醋酸铵水溶液（4 m ol/L）和 120 m l 的 TiCl 3 水溶液（15% w/v），将混合物振摇 7 m in，形成深绿色溶液，再用 400m l乙醚萃取 4 次，合并有机相，分别用 50 m l蒸馏水和 50 m l的氯化钠溶液（10 % w/v）洗涤，再用无水硫酸镁干燥。减压浓缩，剩余物除去有机溶剂，用石油醚-乙酸乙酯重结晶，得到白色结晶2-吲哚乙酸乙酯 2.79 g（产率 80.6% ，纯度 99.0％）。[H PLC 归一化法：色谱柱 Phecda C 18 柱（4.6 m m ×150 m m , 3 μm ）；流动相 0.02 m ol/L 磷酸二氢钾溶液（pH 6.0）-乙腈（65:35）；检测波长 212 nm ；柱温 30 ℃；流速 0.5 m l/m in]。
2-吲哚乙酸的合成
取2-吲哚乙酸乙酯溶于二氯甲烷中，滴入浓盐酸，40℃下搅拌，TLC检测反应，反应完成后，蒸干溶剂，加入10mL二氯甲烷，旋蒸带出多余的盐酸，蒸干得化合物2-吲哚乙酸。
结果与讨论
本文采用的合成方法，无须将起始原料邻硝基苯乙酸酰基化。本合成路线利用强反应活性物质 N，N' -羰基二咪唑，在其作用下，通过邻硝基苯乙酸与化合物丙二酸单乙酯钾盐的亲核加成即可得到中间产物2-硝基苯乙酰乙酸乙酯，该步反应条件温和，且分离后粗产物不用纯化，可直接在三氯化钛的水合丙酮溶液中进行还原环化即得到2-吲哚乙酸乙酯。该合成反应在 0-40℃条件下均可进行，25 h 内即可完成目标产物 1 1 的合成，且中间体产物无须分离，此外，该反应原料易得，反应只需 4 步，步骤和成本等方面则大大缩减。
结论
以 2-硝基苯乙酸和丙二酸二乙酯为原料，通过亲核加成和还原环化反应合成了 2-吲哚乙酸乙酯，合成的最终产物2-吲哚乙酸为白色晶体，经 IR、1 H NM R 和 M S 表征，确认为目标产物。该路线反应条件温和，中间体产物无须分离，收率为 72.2% 。
参考文献
[1] Nishiyam a Y, Naitoh Y, Sonoda N．A new synthetic m ethod of 1,4-dihydro-2H -3,1-benzoxazin-2-ones:selenium -catalyzed reductive carbonylation of arom atic nitro com pounds with carbon m onoxide [J]．Synlett, 2004, 1(5)：886-888.