背景及概述
噻吩并嘧啶衍生物是一类具有杀菌、抗过敏、除草、抗惊厥和抗癌等良好生物活性的稠杂环化合物，具有较好的临床开发价值，特别是其抗癌活性引起了人们的重视并展开了相关的研究。由于噻吩并嘧啶类化合物具有广泛的抗肿瘤活性和结构复杂多变性，对新药的研发具有重要的研究价值。噻吩并[3,2-d]嘧啶化合物构效关系研究表明拥有吲哚、噻吩并嘧啶、芳香环 3 种易于变换的部分，高通量筛选具有较好的 VEGFR 和EGFR 双重抑制活性。2-氯-4-(4-吗啉基)噻吩并[3,2-D]嘧啶英文名称：4-(2-chlorothieno[3,2-d]pyrimidin-4-yl)morpholine，中文别名：2-氯-4-(吗啉-4-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶，CAS号：16234-15-4，分子式：C10H10ClN3OS，分子量：255.724，是常见的医药化工中间体。
制备
以噻吩并[3,2-d]嘧啶-2,4-二醇为起始物料，经氯代反应制备得到目标化合物2,4-二氯-噻吩[3,2-D]嘧啶，后与吗啉发生取代反应制备得到目标化合物2-氯-4-(4-吗啉基)噻吩并[3,2-D]嘧啶[1]。其合成反应式如下图：
图1 2-氯-4-(4-吗啉基)噻吩并[3,2-D]嘧啶的合成反应式
实验操作：
步骤一、
将噻吩并[3,2-d]嘧啶-2,4-二醇和三氯氧磷溶于乙腈溶液中，温度从 65 ℃(30～60 min )升到 85 ℃，回流反应 1 ～2 h，薄层色谱检测反应进程，待反应结束后停止加热，冷却反应体系至室温，反应液种加入氨水及乙酸乙酯萃取，有机相浓缩，得到黄色产物2,4-二氯-噻吩[3,2-D]嘧啶粗品，经柱层析纯化得到2,4-二氯-噻吩[3,2-D]嘧啶。
步骤二、
将2,4-二氯-噻吩[3,2-D]嘧啶溶于吗啉中，冰盐浴冷却，依次缓慢滴加三乙胺，滴毕，反应 1 小时，回流反应 6 小时(薄层色谱检测原料消失)，减压蒸除溶剂，用二氯甲烷(3 × 30 ｍL)萃取，浓缩后经硅胶柱层析(洗脱剂:乙酸乙酯/ 石油醚 ＝1/8) 纯化得 化合物2-氯-4-(4-吗啉基)噻吩并[3,2-D]嘧啶。
参考文献
[1] WO2007/127183 A1, 2007 ;