KRASG12D是最常见的致癌基因KRAS突变,是治疗实体瘤的一个有希望的靶点。然而,与KRASG12C相比,选择性抑制KRASG12D是一个重大挑战,因为需要抑制剂以足够高的亲和力结合KRASG12D,以避免与突变KRAS蛋白共价相互作用的需要。目前,MIRATI公司报道了个非共价、有效和选择性KRASG12D抑制剂MRTX1133的发现和表征,该抑制剂是通过广泛的基于结构的活性改善发现的,在KRASG12D突变异种移植小鼠肿瘤模型中显示有效。MRTX1133是一种研究性、高选择性和有效的KRASG12D小分子抑制剂,旨在治疗高度未满足需求的患者。Mirati正在开发候选试验药物MRTX1133,该药物经过优化可抑制KRASG12D,有可能成为一流的治疗药物。
据统计,在美国和欧洲,KRASG12D基因影响了约18万的病人,其中36%的患者是胰腺癌,12%的患者是直肠癌,还有6%和4%的分别是子宫内膜癌和NSCLC(nonsmall-cell lung cancer,非小细胞肺癌)。
在临床前研究中,MRTX1133表现出在活性和非活性状态下结合KRAS G12D蛋白的能力,并选择性地抑制KRASG12D突变体,但不抑制KRAS野生型肿瘤细胞。
MRTX1133的临床前研究显示了关键特征,包括:
高效:通过KRASG12D 的多细胞模型实验,具有低摩尔效能;
长半衰期:预测的半衰期为50小时;
高选择性:MRTX1133对突变的KRASG12D的选择性是是野生型KRAS的1000倍。
MRTX1133的合成:
从报导的文献来看,该化合物目前是通过reverse-phase HPLC纯化,该纯化方法限制该化合物的放大生产。希望在不久会有更好的合成工艺出现。
来源:有机化学合成社