基本描述
N-叔丁氧羰基-3-羟基-1-金刚烷基-D-甘氨酸的CAS号是361442-00-4,分子式为C17H27NO5,分子量为325.4。其英文名称是Boc-3-Hydroxy-1-adamantyl-D-glycine。
图1 N-叔丁氧羰基-3-羟基-1-金刚烷基-D-甘氨酸的结构式
制备
图2 N-叔丁氧羰基-3-羟基-1-金刚烷基-D-甘氨酸的合成步骤。
化合物1在甲醇和醋酸中溶解,用H2和Pearlman催化剂(10%氢氧化钯)或钯碳和氢化催化剂加氢。室温下保持反应时间10 -12h;用甲醇过滤洗涤过滤器;将甲醇和乙酸在低于50°C的压力下完全蒸馏,与正己烷共蒸馏,在此温度下搅拌15分钟,冷却到室温,高效液相色谱纯度超过90%的氨基化合物iv。将化合物2在氢氧化钠中室温溶解,冷却。温度调至0-5℃,搅拌15分钟;0-5℃加入THF,在此温度下保持反应质量4-5小时;将温度升高至室温;水层分离,正己烷洗涤;水层冷却至0-5℃,加入乙酸乙酯;用HCl调节反应质量的pH为2- 4,用乙酸乙酯提取水层,用饱和氯化钠溶液洗涤,用硫酸钠干燥,的化合物2, HPLC纯度大于99%,小于0.1%杂质。
在回流温度下使用甲醇和盐酸,或在溶剂醚/甲醇中使用三甲基硅基重氮甲烷,通过不对称Strecker反应对化合物2进行酯化,相应的甲酯。酯与LAH还原为醇,随后氧化为醛。在不对称Strecker条件下,用KCN、nahsor -(-)-2-苯甘氨酸将醛转化为相应的丁腈化合物。所得化合物的丁腈基团在强酸性条件下水解,例如,用12M 盐酸在AcOH中水解相应的羧酸。用Pearlman催化剂催化还原去除手性助剂,对生成的氨基进行保护后,受保护的金刚烷基甘氨酸化合物3。
然后继续用用高锰酸钾、氢氧化钾和TBAB在20-25℃下处理化合物3,并在此温度下搅拌I小时,转速为40-45 RPM;在此温度下保持反应质量20-25 HRS,每隔1小时间歇搅拌15 - 20秒;盐酸,用MDC萃取反应物;将MDC层蒸馏,残渣溶于乙酸乙酯中,分离出N-叔丁氧羰基-3-羟基-1-金刚烷基-D-甘氨酸,其HPLC纯度大于99%,杂质小于0.1% [1]
应用
N-叔丁氧羰基-3-羟基-1-金刚烷基-D-甘氨酸是合成沙格列汀的很重要的中间体 [2]。沙格列汀是二肽基肽酶4(DPP4)竞争性抑制剂,可降低肠促胰岛激素的失活速率,增高其血液浓度,从而以葡萄糖依赖性的方式减少2型糖尿病患者空腹和餐后的血糖浓度。餐后,从小肠释放到血液中的肠促胰岛激素浓度升高,如胰高血糖素样肽-1(GLP-1)和葡萄糖依赖性促胰岛素肽 [3]。
操作处置与储存
操作注意事项:N-叔丁氧羰基-3-羟基-1-金刚烷基-D-甘氨酸的使用需要在密闭条件下操作,局部排风。操作人员必须经过专门培训,严格遵守操作规程。建议操作人员佩戴自吸过滤式防尘口罩,戴化学安全防护眼镜,穿连衣式胶布防毒衣,戴橡胶手套。避免产生N-叔丁氧羰基-3-羟基-1-金刚烷基-D-甘氨酸的粉尘。其也应该避免与氧化剂、酸类接触[4]。搬运时要轻装轻卸,防止包装及容器损坏。配备泄漏应急处理设备。注意倒空的容器可能残留的N-叔丁氧羰基-3-羟基-1-金刚烷基-D-甘氨酸[5]。
储存注意事项:将N-叔丁氧羰基-3-羟基-1-金刚烷基-D-甘氨酸储存于阴凉并且通风的库房。使其远离火种和热源。样品的包装必须被密封在密闭环境中。N-叔丁氧羰基-3-羟基-1-金刚烷基-D-甘氨酸还应该与氧化剂、酸类、食用化学品、药品等分开存放,切忌不能和以上提到的化学品混合储存。储区应备有合适的材料收容泄漏物 [6]。
参考文献
[1] S.B. Gurav, N. Manish, Development and validation of novel stability-indicating LC method for the determination of saxagliptin and metformin, Indian J. Pharm. Educ. Res 54 (2020) s350-s357.
[2] N. Jordan, J. Zakraj?ek, S. Bohanec, R. Ro?kar, I. Grabnar, Prediction of saxagliptin stability using a new approach based on Partial Least Squares and Design of Experiments, Pharmaceutical Development and Technology 25(10) (2020) 1260-1270.
[3] M. Nageswara Rao, P. Kishore Babu, K. Hemant Kumar Sharma, G. Himabindu, K. Raghubabu, Dual Analyte Determination and Validation of Trace Levels Methanesulfonic Acid and Trifluroacetic Acid in Saxagliptin Drug Substance using Ion Chromatographic Technique.
[4] B. Robnik, B. Likozar, B. Wang, T. Stani? Ljubin, Z. ?asar, Understanding and kinetic modeling of complex degradation pathways in the solid dosage form: The case of saxagliptin, Pharmaceutics 11(9) (2019) 452.
[5] N. Singh, P. Bansal, M. Maithani, Y. Chauhan, Development and validation of a stability-indicating RP-HPLC method for simultaneous determination of dapagliflozin and saxagliptin in fixed-dose combination, New Journal of chemistry 42(4) (2018) 2459-2466.
[6] D. Vashi, S. Kumar, Impurity Identification and Characterization of some Anti-Diabetic Drugs using various Analytical Methods, Asian J. Pharm. Res 9(4) (2019) 243-248.