背景及概述
4,5-二甲氧基-1-氰基苯并环丁烷是合成盐酸伊伐布雷定的关键中间体。盐酸伊伐布雷定是法国施维雅公司研发的个选择性和特异性的心脏起搏电流抑制剂, 该产品于 2005年 8月获欧洲医药评审局 ( EMEA)批准在欧洲 27个国家上市,用于治疗伴有正常窦性心律 、对 β受体阻滞剂禁忌或不能耐受的慢性稳定型心绞痛。
制备
近年来，随着市场销量的不断增长，关于伊伐布雷定及其相关中间体的合成方法逐渐成为各药企研究的热点之一。目前主要的合成方法来自原研公司申请的专利，也有后期对该路线的优化和改进。其关键中间体4,5-二甲氧基-1-氰基苯并环丁烷的合成方法主要分为如下两种:1) 3, 4-二甲氧基苯甲醛在氢氧化钾的存在下与乙腈进行类似 Claisen-Schimidt反应生成 3, 4-二甲氧基肉桂腈, 再用质量分数5%的 Pd-C催化氢化得到 3-( 4, 5-二甲氧基 )苯基丙腈, 然后以冰醋酸为溶剂进行溴取代反应生成2-溴-4, 5-二甲氧基苯丙腈，经重氮化关环反应制备目标化合物。该路线反应收率较低, 副产物较多, 产品难以纯化, 不适合于工业化生产。2) 3, 4-二甲氧基苯甲醛经溴代得到 2-溴 -4, 5-二甲氧基苯甲醛，与腈乙酸进行 Knoevenagel反应, 得到 3-( 2-溴 -4, 5-二甲氧基苯基 ) -2-腈基-2-丙烯酸，经硼氢化钠还原、脱羧得到2-溴-4, 5-二甲氧基苯丙腈，经重氮化关环反应制备目标化合物。该路线反应收率较高, 操作简便, 因此本文以该方法为基础合成2-溴-4, 5-二甲氧基苯丙腈。再参照文献 [1], 以2-溴-4, 5-二甲氧基苯丙腈为起始原料, 经环合 、氢化得 4, 5-二甲氧基 -1-(氨基甲基 )-苯并环丁烷。合成反应式见图1.
图1 4,5-二甲氧基-1-氰基苯并环丁烷的合成反应式
实验操作：
2-溴-4, 5-二甲氧基苯甲醛的制备
将 3, 4-二甲氧基苯甲醛 25.0 g( 0.15 mol) 、甲醇 350 mL加入到 500 mL三颈瓶中, 搅拌下缓慢滴加溴素 49.0 g( 0.31 mol), 滴加完毕后室温搅拌 24 h。向反应液中加水 200 mL, 析出固体,过滤, 滤饼用水洗涤, 甲醇-水 (体积比 6∶1)重结晶, 得白色固体2-溴-4, 5-二甲氧基苯甲醛 34.4 g, 收率 93.5%, mp150 ～ 152℃(文献:收率 89%, mp148 ～ 150 ℃) 。
3-( 2-溴-4, 5-二甲氧基苯基 ) -2-腈基 -2-丙烯酸的制备
在 250 mL三颈瓶中加入化合物 2-溴-4, 5-二甲氧基苯甲醛 35.0 g( 0.14 mol) 、甲酸铵 0.7 g( 9 mmol) 、吡啶 30 mL、甲苯 130 mL、腈乙酸 12.0 g(0.14 mol), 加热至120 ℃, 回流分水 8 h。向反应液中加入无水乙醇40 mL, 冷却至 0 ℃, 搅拌 2 h, 过滤得黄色固体。得到的黄色固体用盐酸酸化, 冷却, 过滤, 滤饼用水洗涤, 乙醇、水重结晶得淡黄色针状固体3-( 2-溴-4, 5-二甲氧基苯基 ) -2-腈基 -2-丙烯酸 37.2 g, 收率 83.4%, mp270～ 271℃(文献:收率 72.2%,mp272～ 272.5 ℃) 。
4,5-二甲氧基-1-氰基苯并环丁烷的制备
向 500 mL三颈瓶中通入氨气, 冷却至 -60 ℃,使氨气变成液氨, 加入氨基钠 35.5 g( 0.91 mol),搅拌 1 h后, 降温至 -70 ℃, 分批加入化合物2-溴-4，5-二甲氧基苯丙腈 32.0 g( 0.12 mol), 同温搅拌 3 h后, 剧烈搅拌下,分批加入氯化铵 96.0 g(1.79 mol), 室温搅拌过夜 。待液氨挥发完全后, 向反应液中加入二氯甲烷 300 mL, 依次用 3 mol ·L-1 的盐酸溶液和水洗涤, 无水硫酸钠干燥 。过滤, 浓缩, 残留物用乙醇、水重结晶得灰白色固体4,5-二甲氧基-1-氰基苯并环丁烷。氨基钾或氨基钠在液氨的沸点 -33.4 ℃时不溶, 导致反应失败。经过多次实验发现, 温度越低, 氨基钠在液氨中的溶解度越好 。于是本文将温度降至 -70 ℃, 再分次加入化合物2-溴-4，5-二甲氧基苯丙腈, 使反应顺利进行。
参考文献
[1]WO2011/138625 A1, 2011 ;