背景及概述
2-溴噻唑-5-甲酸甲酯是重要的有机合成中间体，可通过多种方式将噻唑基团引入其他分子中，产生新的具有生物活性的化合物，在药物合成中有着广泛的应用。本文简述其制备工艺。
制备
2-溴噻唑-5-甲酸甲酯关键中间体为2-氨基噻唑-5-甲酸酯，其传统合成方法是先将α-卤代乙酸酯与甲酸乙酯反应得到α-甲酰基-α-卤代乙酸酯，再与硫脲进行环合，但原料具有较强的催泪性，且中间产物极不稳定，使得反应条件难以控制，总产率低。最近，Zhao等[1]用β-乙氧基丙烯酸乙酯与N-溴代丁二酰亚胺(NBS)和水反应得到α-溴代-β-羟基-β-乙氧基丙酸乙酯，后者未经分离直接与硫脲环合制得2-氨基噻唑-5-甲酸乙酯，整个反应采用一锅法完成，条件温和，操作简便，产率高，但所用原料β-乙氧基丙烯酸乙酯价格昂贵。本文参考上述方法，以价格相对低廉的β-甲氧基丙烯酸甲酯为原料合成了2-氨基噻唑-5-甲酸甲酯；再通过重氮化β-溴代反应将其转变为2-溴噻唑-5-甲酸甲酯。合成路线如下。
图1 2-溴噻唑-5-甲酸甲酯的合成反应式
实验操作：
2-氨基噻唑-5-甲酸甲酯的合成
在100 mL三口烧瓶中加入25 mL水和25 mL二氧六环，冷却至-10℃后加入5．81 g的β-甲氧基丙烯酸甲酯和9．78 g的N-溴代丁二酰亚胺，室温下搅拌至完全溶解，然后加入3．80g硫脲，将混合液缓慢升温至80℃继续反应1 h，冷却到室温，加入浓氨水10 mL，搅拌10 min，减压过滤，滤饼用水洗，真空干燥，得棕黄色固体5．60 g，产率71％。1HNMR(CDCl3)，：3．76(8，3H，CH3)；7．21(8，br，2H，NH2)；7．68(s，1H，N—CH)。
2-溴噻唑-5-甲酸甲酯的合成
在100 mL三口烧瓶中加入1．58 g化合物2-氨基噻唑-5-甲酸甲酯，7．12 g五水硫酸铜，3．97 g溴化钠和20 mL 9 mol／L硫酸溶液，冰盐浴冷却至-5至-10℃，然后缓慢滴加已冷却至0℃的亚硝酸钠溶液(0．79 g亚硝酸钠溶于6．76 mL水中)，滴加过程持续约40 min，滴加完毕后将反应液温度缓慢升至室温继续搅拌30 min，加20 mL水稀释反应液，用乙酸乙酯(20 mL×3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸去溶剂，粗产物经硅胶柱层析分离(乙酸乙酯：石油醚=1：15)得白色固体1．53 g，产率68％。1HNMR(CDCl3)，：3．91(s，3H，CH3)；8．16(s，1H，N—CH)。
参考文献
[1] HODGETS K J，KERSHAW M T．Regiocontrolled synthesis of substituted thiazoles[J]．Org．Leu．，2002，4(8)：1363-1365．