对溴苯甲酸甲酯的合成和应用

简介

对溴苯甲酸甲酯因反应中心多而呈现出比一般化合物更为特殊的化学性质。此外，对溴苯甲酸甲酯中的羰基碳是潜在手性碳，由它可以合成许多具有重要用途的手性化合物，是有机合成中的重要中间体，其广泛应用于农药、医药、光引发剂等领域[1-2]。同时它的广泛应用引起了国内很多人对其合成工艺的研究。

图1 对溴苯甲酸甲酯的结构式。

合成

图2 对溴苯甲酸甲酯的合成路线[3]。

将氯化溴树脂和K2CO3在MeOH-H2O（8:2）3mL中的混合物置于装有磁力搅拌器的圆底烧瓶中。向其中滴加醛（1mmol，1当量），并在室温下搅拌反应混合物。通过TLC监测反应过程。反应完成后，过滤混合物，用Et2O萃取滤液。乙醚层用H2O、盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。如果需要，使用PE和EtOAc（9:1）的混合物作为洗脱剂，在硅胶（60-120目）上通过柱色谱纯化残余物得到对溴苯甲酸甲酯（2g），白色固体；mp.：79°C，1H NMR（CDCl3，500MHz）：δ（ppm）3.84（s，3H），7.51（d，2H，J=8Hz），7.83（d，2H，J=8.9Hz）。13C NMR（CDC13，125MHz）（δ）=52.34，128，129，131.1，131.7，164.4。合成路线如图2所示。

 图3 对溴苯甲酸甲酯的合成路线[4]。

将羧酸（0.5mmol，1.0当量）、K2CO3（0.5mmol、1.0当量）和CaCl2粉末（0.5mmol和1.0当量）添加到25mL管中。加入在DMSO（2.0mL）中的10%CuCl2·2H2O，然后滴加30%H2O2水溶液（1.5mmol，3.0当量）。用聚四氟乙烯内衬盖密封管，并在80℃下在O2下搅拌混合物15小时。冷却混合物并加入水（10 mL）；用EtOAc（3×10mL）萃取混合物。蒸发溶剂后，通过柱色谱（硅胶）纯化残余物以获得产物。苯甲酸甲酯（2a）。4-溴苯甲酸甲酯（2l）。通过快速色谱法（PE-EtOAc，10:1）纯化；无色固体对溴苯甲酸甲酯；产率：74.9mg（70%）。熔点78-80°C。1H NMR（400 MHz，CDCl3）：δ=7.89（d，J=8.5 Hz，2 H），7.57（d，J=8.5 Hz（2 H）），3.91（s，3 H）。13C NMR（100 MHz，CDCl3）：δ=166.3、131.7、131.1、129.0、128.0、52.3。LRMS（EI，70 eV）：m/z（%）=216（m++2，41）、214（m+，42）、185（96）、183（100）。合成路线如图3所示。

用途

对溴苯甲酸甲酯可以制备苯甲酰甲酸，是环戊基扁桃酸甲酯的原料之一[5]。以对溴苯甲酸甲酯作为原料，可直接合成50多种化学原药。其与杂环化合物的衍生物的二价铁盐反应，生成亚铁原卟琳酶的络合物，用来作氧化催化剂；与格氏试剂反应制备出很多医药，例如治疗胃酸胃溃疡用药奥芬溴铵、胃长宁，治疗脑血管病抗栓用药环扁桃酯、治疗尿多尿频的解痉药尿多灵、抗胆碱药阿托品等[6]。在医药方面也可以用于生物转化法合成具有光学活性的扁桃酸，制备手性扁桃酸。利用对溴苯甲酸甲酯中的羰基碳原子为前手性碳原子也可以进行不对称还原反应得到具有光学活性的a-羟基酸酯，俗称芳基羟乙酸或扁桃酸，它是合成抗炎药物布洛芬、萘普生、酮基布洛芬以及抑制末梢血管扩张剂的中间体[7-8]。

对溴苯甲酸甲酯是一种用途广泛的精细化学产品，可用于农药、医药以及光引发剂等多个领域中。目前报道的合成工艺主要有三种，分别是傅克酰基化合成工艺、催化氧化合成工艺以及对溴苯甲酸甲酯水解酯化合成工艺[9]。傅克酰基化合成工艺普遍存在收率较低，原料成本偏高等问题，受制于此，较难以大规模工业化生产；催化氧化合成工艺存在的主要问题是氧化副产物较多，而且反应后产生大量废水难以处理，因此其大规模工业化难度也比较大[10]；对溴苯甲酸甲酯水解酯化工艺不仅废水较少，而且操作较为简单，收率较高，是一种较为理想的可工业化的合成工艺[11]。

参考文献

[1] G. Ji, L. Zhao, Y. Wang, Y. Tang, C. He, S. Liu, C. Duan, A binuclear cerium-based metal-organic framework as an artificial monooxygenase for the saturated hydrocarbon aerobic oxidation with high efficiency and high selectivity, ACS Catal. 12(13) (2022) 7821-7832.

[2] T. Butler, J.T. Palmer, T. Kirschberg, N.-H. Lin, H. Hui, R. Upasani, S.B. Ungashe, D. Sperandio, Preparation of fused pyrimidine compounds as inhibitors of menin-MLL interaction, Biomea Fusion, Inc., USA . 2022, p. 391pp.

[3] F. Liu, T. Chen, K. Zhang, T. Jiang, J. Liu, S. Duttwyler, Sonogashira coupling of the ethynyl monocarborane [CB11H11-12-C≡CH], Dalton Trans. 51(29) (2022) 10880-10886.

[4] J.K. Roy, R. Kaur, A. Daniel, A. Baumann, Q. Li, J.H. Delcamp, J. Leszczynski, Photophysical properties of donor-acceptor-π bridge-acceptor sensitizers with a naphthobisthiadiazole auxiliary acceptor: Toward longer-wavelength access in dye-sensitized solar cells, J. Phys. Chem. C 126(29) (2022) 11875-11888.

[5] Y.-D. Zhang, X.-Y. Li, Q.-K. Mo, W.-B. Shi, J.-B. Zhao, S.-F. Zhu, Highly Regioselective Cobalt-Catalyzed Hydroboration of Internal Alkynes, Angew. Chem., Int. Ed. 61(36) (2022) e202208473.

[6] N. Bugday, S. Khan, S. Yasar, F. Bulut, H. Boulebd, H. Karabiyik, H. Karabiyik, E. Oz, A.U. Rehman, I. Ozdemir, Pd-NHC complex catalyzed C-H bond activation reactions of caffeine and 2-isobutylthiazole, Mol. Catal. 530 (2022) 112590.

[7] M. Heilmann, D.W. MacMillan, O.L. Garry, Y. Liang, 2-Substituted bicyclo[1.1.1]pentane, The Trustees of Princeton University, USA . 2022, p. 78pp.

[8] P.A. McNaughton, K. Williams, S. Cramp, A. Naylor, Preparation of pyrimidine or pyridine derivatives useful as HCN2 modulators, King's College London, UK . 2022, p. 284pp.

[9] C. Cavedon, S. Gisbertz, S. Reischauer, S. Vogl, E. Sperlich, J.H. Burke, R.F. Wallick, S. Schrottke, W.-H. Hsu, L. Anghileri, Y. Pfeifer, N. Richter, C. Teutloff, H. Mueller-Werkmeister, D. Cambie, P.H. Seeberger, J. Vura-Weis, R.M. van der Veen, A. Thomas, B. Pieber, Intraligand Charge Transfer Enables Visible-Light-Mediated Nickel-Catalyzed Cross-Coupling Reactions, Angew. Chem., Int. Ed. 61(46) (2022) e202211433.

[10] I.G. Georg, N. Cheryala, Preparation of pyrrolylchromene derivatives as contraceptive compounds and methods, Regents of the University of Minnesota, USA . 2022, p. 90pp.

[11] D. Hung, J. Kankanala, C.P. Miller, J.D. Pettigrew, S.M. Pham, L.S. Darwish, Preparation of naphthyridinylmethylpiperazine derivatives and analogs as anti-cancer nuclear hormone receptor-targeting compounds, Nuvation Bio Inc., USA . 2022, p. 198pp.