背景[1][2][3][4][5]
Icotinib HCl (EGFR抑制剂)(盐酸伊克替尼)是一种高选择性的代表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKI)。也是一种新型口服表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKIs),临床用于治疗既往接受过1种或2种化疗的局部晚期或转移的非小细胞肺癌。Icotinib被批准用于患有体细胞EGFR突变的非小细胞肺癌患者的一线单药治疗。
目前,它在中国独家批准和销售。icotinib是Beta Pharma美国专业制药公司于2002年首次合成。Icotinib随后通过与中国制药公司Betta Pharmaceuticals Ltd的合资企业在中国批准销售。EGFR是一种致癌驱动因子,在酪氨酸激酶结构域内具有体细胞突变,特别是外显子19缺失或外显子21 L858R突变的患者具有激活突变,导致未经检查的细胞增殖。EGFR的过度表达导致在许多不同类型的癌症中发现的抗凋亡Ras信号传导途径的不适当激活。
Icotinib是一种喹唑啉衍生物,可逆地结合EGFR蛋白的ATP结合位点,阻止信号转导级联的完成。Icotinib被批准用于治疗EGFR突变阳性,晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)。在最初批准后,对于至少一次使用铂类化疗治疗失败的患者,icotinib被指示为二线或三线治疗。2014年,icotinib被批准用于治疗EGFR突变的NSCLC患者,无论过去的化疗使用情况如何。
ICOGEN试验是一项双盲,头对头的III期研究,比较了所有患者中的依替替尼和吉非替尼。来自中国的27个中心,399名患者在两种治疗方案中随机分组,检测无进展生存的主要目标和总体生存,进展时间,生活质量,达到客观反应的患者百分比和中毒的次要目标效果。ICOGEN结果显示,与吉非替尼相比,icotinib的中位PFS为4.6个月(95%CI 3.5-6.3),其中PFS为3.4个月(95%CI 2.3-3.8)。
研究结束后,事后分析显示,在icotinib治疗组中,与野生型EGFR患者相比,激活EGFR突变的患者PFS显示出改善。IV期ISAFE试验评估了5,549名患者,显示icotinib的总有效率为30%,不良事件发生率为31.5%。该试验证明了ICOGEN试验中观察到的icotinib的一致安全性和毒性特征。2014年,在获得FDA批准在患有EGFR突变的NSCLC患者中研究icotinib后,计划在罗斯威尔公园癌症研究所进行一期研究。以下试验于2014年1月提交,并于2014年8月开始招募。然而该试验在入组前被撤销,并且没有进一步追踪美国对依替替尼的研究。
应用研究[6][7]
Icotinib HCl (EGFR抑制剂)可用于EGFR突变型非小细胞肺癌的临床治疗研究。研究方法对2009年3月-2012年7月北京胸科医院收治的60例接受盐酸埃克替尼治疗的晚期复发NSCLC患者的临床资料进行回顾性分析。结果60例均可评价疗效,总有效率45%,疾病控制率80%,中位无进展生存期(progression free survival,PFS)6.7个月。
女性患者的有效率、PFS优于男性(P值分别为0.014、0.013);二线治疗组的有效率和疾病控制率优于三线及以上组(P值分别为0.020、0.024);年龄65岁与<65岁,PS评分<2分与2分,埃克替尼二线治疗与三线以上治疗组患者的疗效及PFS无明显差别。EGFR敏感突变患者的有效率、疾病控制率及无进展生存均明显优于EGFR野生型患者(P值分别为0.006、<0.001、0.002);外显子19缺失突变组与外显子21L858R突变组近期疗效无明显差别,而前者PFS明显更长(P=0.020)。
EGFR敏感突变、外显子19缺失突变是具明显生存优势的独立因子(P值分别为0.009、0.012)。毒副反应主要为轻度皮疹及腹泻。结论盐酸埃克替尼是治疗晚期复治NSCLC的有效药物,安全性好,尤其在携带敏感突变的患者中疗效更佳。
参考文献
[1] Sordella,R.(20 August 2004)."Gefitinib-Sensitizing EGFR Mutations in Lung Cancer Activate Anti-Apoptotic Pathways".Science.305(5687):1163–1167.doi:10.1126/science.1101637.PMID 15284455.
[2] "Product:Icotinib".Betta Pharma.Retrieved 1 November 2017.
[3] Shi,Yuankai;Zhang,Li;Liu,Xiaoqing;Zhou,Caicun;Zhang,Li;Zhang,Shucai;Wang,Dong;Li,Qiang;Qin,Shukui;Hu,Chunhong;Zhang,Yiping;Chen,Jianhua;Cheng,Ying;Feng,Jifeng;Zhang,Helong;Song,Yong;Wu,Yi-Long;Xu,Nong;Zhou,Jianying;Luo,Rongcheng;Bai,Chunxue;Jin,Yening;Liu,Wenchao;Wei,Zhaohui;Tan,Fenlai;Wang,Yinxiang;Ding,Lieming;Dai,Hong;Jiao,Shunchang;Wang,Jie;Liang,Li;Zhang,Weimin;Sun,Yan."Icotinib versus gefitinib in previously treated advanced non-small-cell lung cancer(ICOGEN):a randomised,double-blind phase 3 non-inferiority trial".The Lancet Oncology.14(10):953–961.doi:10.1016/s1470-2045(13)70355-3.
[4] Tan,Fenlai;Gu,Aiqin;Zhang,Yiping;Jiao,Shun Chang;Wang,Chang-li;He,Jintao;Jia,Xueke;Zhang,Li;Peng,Jiewen;Wu,Meina;Ying,Kejing;Wang,Junye;Ma,Kewei;Zhang,Shucai;You,Changxuan;Ding,Lieming;Wang,Yinxiang;Shen,Haijiao;Wan,Jiang;Sun,Yan(2013)."Safety and efficacy results of a phase IV,open-label,multicenter,safety-monitoring study of icotinib in treating advanced non-small cell lung cancer(NSCLC):ISAFE study".ASCO 2013 Meeting:e19161.
[5] Adjei,Alex."Icotinib Hydrochloride in Treating Patients With Advanced Cancers".Clinicaltrials.gov.Retrieved 1 November 2017.
[6] 盐酸埃克替尼治疗晚期复发非小细胞肺癌的临床疗效[J].农靖颖,秦娜,王敬慧,杨新杰,张卉,吴羽华,吕嘉林,张权,张树才.中国肺癌杂志.2013(05)33
[7] 盐酸埃克替尼一线治疗晚期肺腺癌的临床疗效观察[J].杨新杰,张卉,秦娜,李曦,农靖颖,吕嘉林,吴羽华,张权,张树才.中国肺癌杂志.2013(07)