背景及概述
常山酮是重要的抗球虫药。近十年来因其能特异性地抑制纤维细胞合成Ⅰ型胶原纤维从而被用来治疗硬皮症;所以国内外需求量大,众多课题组进行过合成,但因工艺复杂,成本高,目前国内公司尚不能工业化生产。为解决这一难题,本课题组前期以2-甲基3-羟基吡啶为起始原料设计合成了常山酮。但2-甲基3-羟基吡啶价格昂贵,原料成本上升;而2-甲基-3-羟基吡啶也是现有常山酮工业生产的重要中间体,不仅如此,2-甲基-3-羟基吡啶等吡啶类化合物也是药物合成中重要的中间体。因此,寻求以廉价原料合成 2-甲基-3-羟基吡啶的方法具有重要意义。
合成
文献报道[1], 3-羟基-2-甲基吡啶是通过呋喃环的开环-闭环反应构建,例如利用呋喃合成1-(呋喃-2-基)乙胺以后,通过光致氧化使得呋喃环开环闭环构建 2-甲基-3-羟基吡啶,但 1-(呋喃-2-基)乙胺需经多步反应制备,增加了成本;利用呋喃合成 2-乙酰基呋喃后,在浓氨水和氯化铵存在下,高温使呋喃环开环关环生成2-甲基-3-羟基吡啶,但呋喃在高温下易产生聚合，后处理难度大。
图1 2-甲基-3-羟基吡啶合成反应式
实验操作：
2-(4-乙氧基-噁唑-5-基)-乙酸乙酯(Ⅱ)
100 mL 茄形瓶中,依次加入 2-甲酰基天冬氨酸二乙酯(I)(5 g,23 mmol),甲苯30 mL,三氯氧磷(3 mL,36 mmol),三乙胺(15 mL,97 mmol),80℃回流反应7h,完成后冷却,加适量水溶解,分液,甲苯萃取水层3次,合并,氯化钠饱和溶液洗涤,碳酸钾干燥,滤除碳酸钾,蒸干,柱分离得到 2-(4-乙氧基-噁唑-5-基)-乙酸乙酯(Ⅱ)2.8 g，收率51%。MS(ESI):m/zM+H+200.0。
2-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-3-羟基异烟酸(Ⅲ)
2-(4-乙氧基-噁唑-5-基)-乙酸乙酯(Ⅱ)(2 g，10 mmol),置于 50 mL 茄形瓶中,加入15 mL苯.丙烯酸(0.7 mL,10 mmol),室温 25 ℃搅拌过夜，收集所得固体,重结晶,得到2-甲基-3-羟基-异烟酸(Ⅲ)0.99 g,收率 44%。MS(ESI):m/z[M- H]~223.9。
2-乙氧基草酰基丙氨酸乙酯的合成(V)
将丙氨酸(25 g,281 mmol)置于1000 mL 茄形瓶中,加入无水乙醇(650 mL,1.1 mmol),35~40 ℃滴加二氯亚砜(45 mL,618 mmol),滴加完成后,回流反应5h,降温至50℃,分批加入碳酸钠粉末(65 g,613 mmol)至无气泡生成,加入草酸二乙酯(150 mL.1.1 mol).50 ℃反应5 h.蒸干乙醇,用适量水溶解,乙酸乙酯萃取3次,合并有机相,无水硫酸镁干燥,过滤,蒸干。油泵减压蒸馏回收草酸二乙酯,收集 110~116 ℃组分,即为 2-乙氧及草酰基丙氨酸乙酯(Ⅳ)，收率88%。1H NMR(CDC1.600 MHz)s:7.62(s.1H).4.35(m.1H).4.34(m.2H),4.20(m.2H),1.37(m,9H)。
4-甲氧基-5-乙氧基噁唑(M)的合成
250 mL茄形瓶中,依次加入2-乙氧基草酰基丙氨酸乙酯(Ⅳ)(20 g,92 mmol),甲苯90 mL,三氯氧磷(10mL.110mmol),三乙胺(50mL，322 mmol.80 ℃回流反应7h.完成后冷却.加适量水溶解,分液.甲苯萃取水层3次,合并.氯化钠饱和溶液洗涤,碳酸钾干燥,滤除碳酸钾,减压蒸除甲苯,得粗品 4-甲基-5-乙氧基-2-嘌唑羧酸乙酯.不经分离,加入20mL氢氧化钠溶液(5 mol/L)，搅拌 30 min.蒸干水解酯基生成的乙醇.5 mol/L盐酸调pH为2.5,60 ℃脱羧,完成后水蒸气蒸馏得4-甲基-5-乙氧基噁唑(Ⅵ)7.8g，收率67%。1H NMR(CDC1,600 MHz)$:7.37(s.1H),4.13(t.2H),2.02(s,3H),1.34(t,3H)。
2-甲基-3-羟基-异烟酸(X)
4-甲基-5-乙氧基噁唑(Ⅵ)(7 g.55.0 mmol)置于 50 mL 茄形瓶中,加入20 mL苯,丙烯酸(4.2 mL,60.5 mmol),室温 25 ℃搅拌过夜,收集所得固体,重结晶,得到2-甲基-3-羟基-异烟酸(X)5.5g，收率65%。H NMR(DMSOd，500 MHz)s:7.84(d.J=5.6 Hz.1H),7.76(d. J=5.3 Hz,1H),2.46(s,3H)。
2-甲基-3-羟基-吡啶
2-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-3-羟基异烟酸(川)(4 g,17.8 mmol)悬浮于 140 mL 喹啉中,加入0.03g铜粉,180 ℃反应4h反应完毕,滤除铜粉,减压蒸馏回收喹啉,得粗品，柱分离得2-甲基 3-羟基 吡啶 1.2 g,收率 60%。3-甲基-2-羟基-异烟酸(IX)(5 g,32.6 mmol)悬浮于 150 mL 喹啉中,加入0.05g铜粉,180℃反应4h反应完毕,滤除铜粉,减压蒸馏回收喹啉,得粗品,柱分离得 2-甲基-3-羟基-吡啶 2.8 g,收率79%。'H NMR (DMSO-d..600 MHz)$:7.06(dd. J=4.8.1.4 Hz.1H).6.36(dd.J=8.1.l.4 Hz.1H).6.29(dd.J=8.1.4.8 Hz.1H).4.19(s.1H),1.60(s,3H)。
结论
本文以天冬氨酸和丙氨酸为起始原料,通过噁唑环,利用 Diels-Alder 反应,获得了2种合成2甲基-3-羟基吡啶的方法。但以丙氨酸为原料的合成方法的总收率(30.3%)远远高于天冬氨酸(7.4%),更具有工业应用价值,因此最终确定以丙氨酸为原料合成2-甲基3-羟基吡啶,该方法合成简便，原料价格低廉,极大降低了2-甲基-3-羟基吡啶的合成成本,具有极高的应用前景和经济价值。
参考文献
[1]Tohoku J.agric.Res.Chem.Abstr., , vol. 59, p. 8695