马来酸氟吡汀(科达得龙)是普利瓦公司的子公司德国AWD公司研制的一种新型的非阿片类止痛药，于1986年在德国上市用于治疗术后疼痛、牙痛、伤口和烧伤痛，后重新上市用于治疗退行性关节病、神经和癌症疼痛、偏头痛、头痛和痛经，后在巴西上市。我国于2006年9月批准德国AWD公司的马来酸氟吡汀胶囊进口，商品名：科达得龙(Katadolon@)。氟吡汀是一种新型的非阿片类止痛药，其作用机制是一种选择性神经原钾通道开放剂，具有止痛，肌肉松弛和神经保护三重功效。[1]
药理作用[2]
1、镇痛作用
传统止痛药有以下几类：环氧化酶抑制剂通过阻断体内环氧化酶（COX）的释放，减轻患者疼痛，降低关节周围炎症；阿片类镇痛药可阻断阿片样受体，降低中枢神经中痛觉感受，具有很强的生理依赖性。马来酸氟吡汀作为新型中枢性非阿片类镇痛与传统止痛药的作用机制不同，既不作用于中枢阿片样受体，对环氧化酶系统的抑制作用也不强。有研究表明马来酸氟吡汀的镇痛强度（ED50）弱于吗啡，与哌替啶、可待因、非那西丁和对乙酰氨基酚(扑热息痛)镇痛强度相当。在研究阿片受体亲和性实验中，发现其镇痛作用不受阿片受体调节，氟吡汀与u、κ受体基本没有亲和性。有研究发现氟吡汀在大鼠脑电图里显示的所有频率带都表现出剂量的依赖性，与地西泮、苯巴比妥不相同，这说明氟吡汀的中枢镇痛机制与地西泮和苯巴比妥也不同。此外，氟吡汀还可以提高突触传递的时程抑制，而突触传递一直被认为联系着学习和慢性疼痛。
2、肌肉松弛作用
Schwarz等人研究氟吡汀的肌肉松弛作用，采用乌拉坦-氯醛糖麻醉大鼠，记录大鼠足底肌的反射和胫骨多突触反射，发现无论是腹腔和鞘内注射，氟吡汀都对脊髓多突触屈肌反射呈剂量依赖性地抑制。Timmann等人研究正常人口服400mg氟吡汀，记录H-反射、屈肌反射和后尿路动力图，发现氟吡汀对H-反射的潜伏期或Hma/Mmax的比值几乎没有影响。
3、神经保护作用
Muller将大鼠神经细胞和NMDA受体共同培养，通过特征性DNA片段和Dutp-生物素粘性末端标记技术，发现只有10%的大鼠神经细胞继续存活。但是预先用氟吡汀培养神经细胞，发现氟吡汀可以保护神经元，避免遭受NMDA受体或gp120的损害。用蛋白感染素共同培养PrP1o6-126片段和神经细胞，不到10天，细胞活性降到32%，细胞内谷胱甘肽的水平降低到30%，但是用氟吡汀培养神经细胞后，细胞存活率大大提高，可能氟吡汀通过保护膜蛋白结构，可以避免细胞膜上脂质和膜蛋白质发生反应性氧损伤。
4、抗帕金森作用
因为氟吡汀对NMDA受体有拮抗作用，所以对左旋多巴(L-DOPA)具有辅助作用，因而用于研究其对帕金森病的治疗过程。给予大鼠利血平使其肌肉僵硬从而不能运动，用氟吡汀治疗，结果发现氟吡汀可降低肌肉僵硬的程度，增加大鼠翻转运动不能的治疗效果。用氟哌啶醇造帕金森疾病模型，表现为全身僵硬，单用或者与其他药物合用氟吡汀后全身僵硬的症状有显著的改善。
药代动力学特征[1]
吸收与分布
氟吡汀属于三氨基吡啶类化合物，易与经胃肠粘膜吸收，口服生物利用度为90%，直肠给药为70%。氟吡汀还具有较大的表观分布容积(Vd)，试验研究发现：91例青年志愿者(18~35岁)，口服100mg氟吡汀后，Vd为154L/kg;年老者(66~83岁)为195L/kg；伴有肾疾患者为212 L/kg。氟吡汀与血浆蛋白的结合是可逆的，结合率为80~84%，当口服、静脉注射和直肠三种给药，药物的消除半衰期分别为6.5h、8.5h 和10.7h，氟吡汀直肠给药后在女性体内血浆消除半衰期明显短于男性，肾功能不全患者和老年人体内的清除率比正常人低。
代谢与清除
口服后的氟吡汀约75%经肝脏代谢，在体内主要有两种代谢产物，第-种代谢产物是通过水解尿烷结构(阶段反应)和胺的乙酰化(第二阶段反应)形成的，代谢物为2-氨基-3-乙酰氨6-(4-氟)-苯甲氨基吡啶，此代谢物的镇痛效果相当于氟吡汀的25%；第二种代谢物是通过对P-氟苯甲基残余物氧化分离(阶段反应)，随后从甘氨酸获得的P-苯甲酸与之结合(第二阶段反应)而得到的，此代谢物没有生物活性。大部分进入体内的69%药物通过肾脏排出体外，其中包括28%乙酰化代谢产物、27%的原型物质、12%的P-氟马来酸，剩余的代谢物质和途径暂无研究，只有少部分通过胆汁、粪便排泄。
合成方法[1]
路线1
以2-氨基-3-硝基- 6-氯吡啶为原料，与对氟苄胺反应得到2-氨基-3-硝基-6-(4-氟苄胺基)吡啶，然后氢化还原后，滤液经氯甲酸乙酯进行酰化反应得到氟吡汀碱，在溶剂中与马来酸成盐得到马来酸氟吡汀。
路线2
以2-氨基-3-硝基-6-甲氧基吡啶为起始原料，与对氟苄胺发生取代反应生成2-氨基-3-硝基-6- (4-氟苄胺基)吡啶，然后经加氢还原得到2, 3-二氨基-6- (4-氟苄胺基)吡啶，滤除催化剂后直接与氯甲酸乙酯发生酰化得氟吡汀，再与马来酸成盐。
路线3
以2,3-二氨基吡啶为起始原料，与环己酮缩合反应，在二氧化锰的存在下与对氟苄胺偶联反应，经还原生成2,3-二氨基-6-对氟苄胺基吡啶，与氯甲酸乙酯发生选择性酰化反应生成氟吡汀盐酸盐，经氨水中和后，再成马来酸盐。
参考文献
[1] 陈宁. 马来酸氟吡汀的合成[J]. 广州化工, 2016(7), 44(13): 87-89.
[2] 吕晓敏. 马来酸氟吡汀缓释固体分散体口服经时特征及药效学研究[D]. 扬州大学, 2017, 10-13.