背景及概述
2-氯-4-氨甲基吡啶,又叫1-(2-氯吡啶-4-基)甲胺盐酸盐,可用于有机合成,制备某些除草剂和杀菌剂。
制备[1]
步骤一、向2-氯-1氰基吡啶(165mg)的无水MeOH(20mL)溶液中加入二碳酸二叔丁酯(300mg)和NiCl 2·6H2O(20mg),然后小心地分批加入NaBH4(220mg)。 将得到的黑色混合物在0-5℃(冰浴)下搅拌20分钟,然后移去冰浴并在室温下继续搅拌过夜。 然后加入二亚乙基三胺,将混合物浓缩至干。 将剩余的残余物悬浮在EtOAc中,随后用10%柠檬酸水溶液,饱和NaHCO3水溶液和饱和NaCl水溶液洗涤,干燥(MgSO4),过滤,浓缩并通过色谱法(二氧化硅,环己烷/ EtOAc)纯化。产率:74%[M+H] + = 243
步骤二、
向N-BOC-2-氯吡啶-4-甲胺(52mg)的EtOAc(600μL)溶液中加入4M HCl的1,4-二恶烷溶液(600μL)。将反应混合物在室温下搅拌1~ 2 h并浓缩, 产率:> 99%[M-Cl] + = 143
应用 [2]
可应用制备取代的3-杂芳基异噁唑啉-5-甲酰胺和3-杂芳基异噁唑啉- 5-硫代酰胺,这些化合物可作为除草剂和杀真菌剂。举例如下:3-(2-氯-6-甲基嘧啶-4-基)-N-[(2-氯吡啶-4-基)甲基]-5-甲基-4,5-二氢- 1,2-噁唑-5-甲酰胺的制备。
中间体1:(2-氯-6-甲基嘧啶-4-基)甲醇
将2-氯-6-甲基嘧啶-4-羧酸甲酯(4.0g)溶于乙醇(46ml)中并用冰冷却,且分批加入硼氢化钠(8.0g)。30分钟后,移除冰浴并且继续搅拌反应混合物15分钟。将反应混合物与 冰和水混合,浓缩,用EtOAc萃取,用MgSO4干燥并在40℃下浓缩。粗产物借助HPLC纯化。得到:1.4g的(2-氯-6-甲基嘧啶-4-基)甲醇。
中间体2:2-氯-6-甲基嘧啶-4-甲醛
将(2-氯-6-甲基嘧啶-4-基)甲醇(1.6g)溶于二甲亚砜(150ml),缓慢地逐滴加入 三乙胺(4.2ml)并分批加入三氧化硫-吡啶复合物复合物(4.9g)。将反应混合物搅拌5h,用 2M的盐酸调节至pH 3并用EtOAc通过振动萃取两次。有机相用饱和NaHCO3溶液洗涤、用MgSO4 干燥并在40℃下浓缩。得到:2.0g的2-氯-6-甲基嘧啶-4-甲醛。
中间体3:2-氯-6-甲基嘧啶-4-甲醛肟
首先在氮气下将盐酸羟氨(0.72g)和乙酸钠(0.85g)放入乙醇(50ml)中(白色悬浮 液)。将2-氯-6-甲基嘧啶-4-甲醛溶于乙醇(150ml)中并在45分钟内滴加到悬浮液中。将反 应混合物搅拌20小时并在40℃下浓缩。加入水(100ml)并用EtOAc萃取混合物三次。有机相 用MgSO4干燥并将粗产物通过柱色谱法进行纯化。得到:0.31g地2-氯-6-甲基嘧啶-4-甲醛肟。
中间体4:2-氯-N-羟基-6-甲基嘧啶-4-亚胺酰基(carboximidoyl)氯
首先在氮气下将2-氯-6-甲基嘧啶-4-甲醛肟(0.31g)放入N,N-二甲基甲酰胺 (12ml)中,并加入N-氯代丁二酰亚胺(0.31g)。2h后,将反应混合物倒入至冰水(33ml)中并用二乙醚萃取三次。有机相用0.5MHCl溶液和饱和NaCl溶液洗涤,用MgSO4干燥并在40℃下浓缩。得到:0.37g的2-氯-N-羟基-6-甲基嘧啶-4-亚胺酰基氯。
中间体5:3-(2-氯-6-甲基嘧啶-4-基)-5-甲基-4,5-二氢-1,2-噁唑-5-羧酸甲酯
将2-氯-N-羟基-6-甲基嘧啶-4-亚胺酰基氯(0.37g)溶于2-丙醇(15ml)中,并加入 甲基丙烯酸甲酯(1.9g)。加入碳酸氢钠(1.6g)并反应混合物加热至40℃且保持2小时。将反 应混合物过滤并在40℃下浓缩。粗产物通过柱色谱法进行纯化。得到:0.37g地3-(2-氯-6- 甲基嘧啶-4-基)-5-甲基-4,5-二氢-1,2-噁唑-5-羧酸甲酯。
中间体6:3-(2-氯-6-甲基嘧啶-4-基)-5-甲基-4,5-二氢-1,2-噁唑-5-羧酸
将3-(2-氯-6-甲基嘧啶-4-基)-5-甲基-4,5-二氢-1,2-噁唑-5-羧酸甲酯(0.37g) 溶于THF(320ml)和水(14ml)中,并加入2MLiOH水溶液(0.66ml)。将反应混合物在RT下继续搅拌3h然后在40℃下浓缩。残余物用水溶解并在分液漏斗中用EtOAc洗涤两次。水相用2M盐 酸调节至pH 1然后用EtOAc萃取两次。有机相用MgSO4干燥并在40℃下通过旋转蒸发浓缩。 得到:0.29g的3-(2-氯-6-甲基嘧啶-4-基)-5-甲基-4,5-二氢-1,2-噁唑-5-羧酸。
最终步骤:3-(2-氯-6-甲基嘧啶-4-基)-N-[(2-氯吡啶-4-基)甲基]-5-甲基-4,5- 二氢-1,2-噁唑-5-甲酰胺
将3-(2-氯-6-甲基嘧啶-4-基)-5-甲基-4,5-二氢-1,2-噁唑-5-羧酸(87mg)和N- 羟基琥珀酰亚胺(41mg)溶于二氯甲烷(5ml)中,并加入1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(71mg)。2h后,加入三乙胺(0.2ml)和1-(2-氯吡啶-4-基)甲胺盐酸盐(73mg)并将反应混合物在RT下继续搅拌65h。反应混合物用EtOAc稀释并用2M的HCl和饱和NaHCO3溶 液洗涤。有机相用MgSO4干燥并在40℃下通过旋转蒸发浓缩。粗产物用硅胶进行色谱法分离。得到:34mg的3-(2-氯-6-甲基嘧啶-4-基)-N-[(2-氯吡啶-4-基)甲基]-5-甲基-4,5-二氢-1,2-噁唑-5-甲酰胺。
主要参考资料
[1] U.S. Pat. Appl. Publ., 20070155738, 05 Jul 2007
[2] CN201380061036.4 除草和杀真菌活性的3-杂芳基-异噁唑啉-5-甲酰胺和3-杂芳基-异噁唑啉-5-硫代酰胺【公开】